Курарин – это стрельный яд, плохо всасывается из ЖКТ в кровь, и в ЖКТ разрушается. Действие проявляется только при попадании в кровь, минуя ЖКТ. При этом действует только на Н–ХР скелетных мышц, вызывая полное или частичное расслабление скелетной мускулатуры. В связи с основным действием на скелетные мышцы получили второе название миорелаксанты.
Нашли основное применение в хирургической практике для расслабления скелетных мышц при операциях на органах грудной и брюшной полости. Кроме того, миорелаксанты могут применяться при судорожной терапии и для лечения спастических параличей. Высокие дозы миорелаксантов могут вызвать угнетение дыхательного центра, а в особо тяжелых случаях – паралич дыхательного центра и смерть.
Функциональными антагонистами курареподобных средств являются АХЭ: прозерин, физостигмин.
ТУБОКУРАРИН, Tubocurarini chloridum , список “А”
Соль алкалоида тубокурарина, в терапевтических дозах блокирует Н – ХР скелетных мышц без существенного изменения основных функций организма. В больших количествах может блокировать Н – ХР надпочечников и синокаротидной зоны, что может привести к понижению АД и угнетению дыхания. Кроме того, большие дозы этого вещества могут способствовать выхождению из клеток организма яда гистамина, который становится активным и может вызвать спазм бронхов.
Применяется только в условиях стационара во время хирургических операций.
ФВ – ампулы по 2 и 5 мл. 1% раствора.
ДИТИЛИН, Dithylinum , список “А”, “Миорелаксин”
По активности значительно уступает тубокурарину, действие развивается при внутривенном введении через 30 секунд и длится 3 – 7 минут.
Применяется во время наркоза для кратковременного расслабления скелетных мышц, причем при передозировке этого препарата АХЭ не применяются, т.к. они усиливают токсичность дитилина.
ФВ – амп. по 5 и 10 мл 2 % раствора.
Вещества с преимущественным действием на АР (адренергические средства)
Это средства, влияющие на симпатическую адренергическую иннервацию.
В качестве медиатора в адренергических синапсах наиболее важное значение имеет норадреналин, который возбуждает АР клеточных мембран. Синтез норадреналина происходит в окончаниях (аксонах) симпатических нервов (т.е. в постганглионарных волокнах СНС). Исходным веществом для синтеза норадреналина служит аминокислота тирозин, которая под влиянием определенных ферментов претерпевает ряд изменений: тирозин – диоксифенилаланин (ДОФА) – диоксифенилаланинамин (дофамин) – норадреналин. Этот сложный биохимический процесс происходит в адренергических нервах, и образовавшийся в конечном итоге норадреналин депонируется в нервных окончаниях в особых образованиях – везикулах. Во время поступления нервного импульса часть норадреналина выбрасывается в синаптическую щель и возбуждает АР. Действие медиатора норадреналина кратковременно, т.к. большая его часть (80%) после передачи импульса подвергается обратному захвату нервными окончаниями. Часть медиатора инактивируется специальными ферментами: моноаминооксидазой (МАО) и катехолортометилтрансферазой (КОМТ).
Различают α-и β-адренорецепторы, что обусловлено их разной чувствительностью к норадреналину, адреналину и ряду фармакологических веществ. Количественное соотношение в органах α - и β - АР различно.
α - АР расположены в основном в сосудах кожи, слизистых оболочек, почек, в органах брюшной полости, в легких и мышцах, в радиарной мышце глаза.
β -АР делятся на β 1 - и β 2 - АР. Преимущественно β 1 -АР располагаются в коронарных сосудах и проводящей системе сердца, β 2 - в бронхах, сосудах скелетных мышц и матке.
Механизмы фармакологического воздействия на адренергические синапсы довольно разнообразны. Одни ЛВ взаимодействуют с АР постсинаптических мембран, вызывая их возбуждение или угнетение и соответствующие изменения метаболизма и функции клеток. Действие других препаратов направлено на окончания симпатических нервов и и пресинаптических мембран. При этом препарат может нарушать синтез норадреналина, его депонирование в везикулах, выделение в синаптическую щель, обратный захват медиатора пресинаптическими окончаниями нервов. Некоторые вещества угнетают процессы ферментативной инактивации норадреналина. Возможны сочетания различных механизмов действия в одном лекарственном веществе.
КЛАССИФИКАЦИЯ адренергических средств.
Адреномиметики – возбуждающие АР.
Адреноблокаторы – блокирующие АР.
Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) – не влияют непосредственно на АР, но способствуют высвобождению из пресинаптических окончаний норадреналина и поэтому усиливают адренергические реакции.
Симпатолитики – блокируют симпатическую иннервацию на уровне окончаний постганглионарных симпатических нервов.
АДРЕНОМИМЕТИКИ
α - β- АМ прямого действия
Типичным представителем этой группыявляется
АДРЕНАЛИН – образуется из норадреналина в клетках мозгового вещества надпочечников, по своему действию и происхождению является стероидным гормоном.Оказывает прямое стимулирующее действие на α, β 1, β 2 - АР. В медицинской практике применяется в виде
раствора адреналина гидрохлорида, Solutio Adrenalini hydrochloridum , список “Б”, 1мл.
Действие на органы выражается следующими фармакологическими эффектами (как при возбуждении СНС, кроме п.7):.
1. Расширение коронарных сосудов, сосудов скелетных мышц, мозга и легких. В условиях целого организма превалирует сосудосуживающее действие адреналина, что приводит к повышению АД.
2. Усиление работы сердца и учащение сердечного ритма.
3. Сужение сосудов органов брюшной полости, кожи и слизистых оболочек.
4. Расслабление мускулатуры бронхов, кишечника.
5. Расширение зрачка в результате сокращения радиальной мышцы глаза.
6. Сокращение матки, селезенки.
7. Повышение тонуса сфинктеров ЖКТ и мочевого пузыря.
8. Повышение количества сахара в крови в результате усиления обмена веществ и стимуляции глюконеогенеза.
9. Повышение работоспособности скелетных мышц за счет увеличения глюкозы и улучшения кровоснабжения скелетных мышц.
10. Повышение секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ).
11. Повышение количества свободных жирных кислот в крови за счет стимуляции липолиза.
12. Небольшое возбуждение ЦНС (беспокойство, тремор и др.)
Применяется:
Как сосудосуживающее средство при шоке, коллапсе, острой гипотонии. При внутривенном введении действует 5 минут, при подкожном – 30 минут.
При анафилактическом шоке и некоторых аллергических роеакциях немедленного типа.
При острой сердечной слабости, при остановке сердца (в этом случае адреналин вводится внутрисердечно).
Для купирования приступов удушья при бронхиальной астме (БА).
Вместе с местными анестетиками для сужения сосудов, задержки всасывания анестетиков и продления их действия.
При передозировке инсулина или при гипогликемической коме для восстановления количества сахара в крови.
Наружно в глазной практике, ЛОР – практике для сужения сосудов.
Противопоказания к применению.
Гипертоническая болезнь.
Атеросклероз.
Сахарный диабет.
Тиреотоксикоз (повышение обмена веществ).
Беременность.
При фторотановом, циклопропановом и хлороформном наркозах (может возникнуть аритмия, экстрасистолы).
Назначается: внутривенно, подкожно, внутримышечно, внутрисердечно, наружно. Внутрь не назначается, т.к. разрушается в ЖКТ.
ФВ – в ампулах по 1 мл 0,1% раствор, его получают синтетическим путем или выделяют из надпочечников убойного скота.
НОРАДРЕНАЛИН, Noradrenalini hydrotartras , список “Б”
В отличие от адреналина возбуждает в основном α –АР, незначительно - β 1 - АР, поэтому проявляет более сильное сосудосуживающее действие. Практически не действует на бронхи, не проявляет гипергликемический эффект, урежает ритм сердечных сокращений. Применяется как сосудосуживающее средство при шоке, коллапсе, острой гипотонии (в результате травм, хирургических вмешательств). Вводится только внутривенно; лучше - через катетер, т.к. вызывает некроз ткани из-за сильного спазма сосудов. Другие пути инъекций не используются.
Противопоказания.
Атеросклероз.
Гипертония.
ФВ – в ампулах по 1 мл. 0,1% - 0,2% раствора.
Курареподобные средства
В настоящем разделе будут рассмотрены вещества, блокирующие проведение возбуждения в нервно-мышечных синапсах, что приводит к расслаблению поперечнополосатой мускулатуры. К таким веществам относятся кураре и препараты с курареподобным действием.
Кураре - это стрельный яд, который индейцы готовили из некоторых видов южноамериканских растений и применяли для отравления стрел.
При парентеральном введении кураре вызывает расслабление скелетной мускулатуры и полное обездвиживание животного. Парализующее влияние кураре на различные группы мышц осуществляется в известной последовательности. В первую очередь парализуются мышцы головы, шеи, конечностей, затем мышцы туловища и в последнюю очередь диафрагма. Сознание при этом сохраняется. Смерть наступает от асфиксии, так как вследствие паралича дыхательных мышц дыхание прекращается.
Вызываемый кураре паралич мускулатуры является обратимым и поэтому носит временный характер. При этом сами мышцы сохраняют возбудимость, так как при прямом их раздражении (электрический ток. соли калия) они сокращаются. При искусственном дыхании животные переносят большие дозы кураре и сходных с ним по действию веществ. Действие кураре на мышцу устраняется введением прозерина и эзерина.
Фармакологические свойства кураре были изучены Клод Бернаром (1851) и Пеликаном (1857). Работами этих авторов было показано, что наступающий после введения кураре паралич скелетной мускулатуры носит периферический характер. Опыты проводились при следующих условиях: у лягушки перевязывали одну из бедренных артерий, чтобы выключить конечность из общего круга кровообращения, а кураре вводили в брюшной лимфатический мешок. Раздражение седалищного нерва на конечности с сохраненным кровообращением не вызывало сокращения мышц конечности, в то время как при нанесении раздражения непосредственно на мышцу последняя сокращалась. На конечности с перевязанной артерией раздражение нерва сопровождалось сокращением мышц данной конечности. Таким образом было доказано, что вызываемый кураре паралич обусловлен периферическим механизмом. Еще более убедительные результаты были получены в опытах на изолированных нервно-мышечных препаратах. Опыты ставились следующим образом: орали две маленькие чашечки; в одну из них наливали физиологический раствор, в другую - физиологический раствор с добавлением кураре. Два изолированных нервно-мышечных препарата помещали в эти чашечки таким образом, что мышца одного из препаратов погружалась в раствор кураре, а нервный ствол - в физиологический раствор. Для другого препарата отношения были обратные: мышца находилась в физиологическом растворе, а нерв - в растворе кураре. Через некоторое время раздражение нервного ствола первого препарата уже не сопровождалось сокращением мышцы. Для другого препарата возбудимость полностью сохранялась. Непосредственное раздражение мышц как первого, так и второго препарата сопровождалось нормальной сократительной реакцией.
Эти опыты подтверждают, что кураре блокирует нервно-мышечную передачу.
В больших дозах кураре тормозит передачу нервных импульсов в ганглиях вегетативной нервной системы.
Попытки клинического применения кураре при лечении столбняка, эпилепсии и других судорожных состояний относятся ко второй половине прошлого столетия. Н. И. Пирогов применял кураре у больных столбняком. Кураре широко использовал И. П. Павлов в опытах на животных. Однако из-за токсических явлений (вследствие непостоянства состава иногда вместо парализующего влияния на мышцы наступало судорожное состояние) кураре долго не находило широкого клинического применения.
Интерес к кураре усилился после того, как из него был выделен алкалоид - d-тубокурарин и установлена его структурная формула. Однако тубокурарин одновременно с расслаблением мышц в ряде случаев вызывает преходящее снижение кровяного давления на 30-40 мм ртутного столба, которое при повторном введении тубокурарина или при введении больших доз носит уже длительный характер. Падение кровяного давления объясняется, по-видимому, тем, что тубокурарин способствует выделению гистамина. К отрицательным свойствам тубокурарина относится также вызываемый им бронхоспазм.
Так как синтез тубокурарина и его аналогов оказался чрезвычайно трудным, начались поиски соединений, которые обладали бы сходным с кураре действием, но были лишены его отрицательных свойств.
Обнаружение факта, что в молекуле тубокурарина имеются две четвертичные аммониевые группы, послужило толчком к созданию четвертичных солей различных алкалоидов. Было изучено также значение других химических группировок в молекуле тубокурарина в проявлении активных свойств последнего. В настоящее время клиническая медицина располагает рядом препаратов, обладающих курареподобным действием.
(CH 3) 3 ≡-(CH 2) n -≡(CH 3) 3 *2J -
Как показали исследования, блокирующее влияние этих соединений на нервно-мышечную проводимость находится в прямой зависимости от длины полиметиленовой цепочки между двумя четвертичными атомами азота. Наибольшую активность в этом ряду имеет соединение с десятью метиленовыми группами (декаметоний). Дальнейшее увеличение числа метиленовых групп в молекуле приводит к снижению блокирующего действия на проведение возбуждения.
Такая же зависимость между длиной цепи и силой курареподоб-ного действия была обнаружена и в ряду дихолиновых эфиров алифатических дикарбоновых кислот, а также некоторых других соединений.
Таким образом, сложилось представление, что наиболее оптимальным для проявления курареподобной активности является расстояние между двумя четвертичными атомами азота, равное 10 атомам. Это сыграло положительную роль при осуществлении синтеза курареподобных соединений.
В дальнейшем было установлено, что курареподобным действием обладают и некоторые третичные амины. К таковым относятся алкалоиды, выделенные из различных видов живокости (Delphinium): дельсемин, элатин, кондельфин, мелликтин. Эти препараты по силе курареподобного действия уступают d-тубокурарину, но менее токсичны. Характерным для них является более выраженное, чем у тубокурарина, ганглио-блокирующее действие и эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь.
Для понимания механизма действия кураре и курареподобных препаратов нужно иметь представление о механизме мышечного сокращения. Как известно, нервный импульс, проходя по двигательному нерву, способствует образованию у окончаний нерва ацетилхолина. Последний, вступая во взаимодействие с рецептивной субстанцией, вызывает сокращение мышечного волокна. Однако ацетилхолин является веществом нестойким, быстро гидролизуется ферментом холинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты, теряет свою биологическую активность и мышца расслабляется. Новое сокращение мышцы наступает после выхода ее из рефрактерного периода, когда новый импульс снова может вызвать выделение ацетилхолина и последующее сокращение мышцы.
По современной классификации средства, блокирующие нервно-мышечную проводимость, принято делить на две группы: одни из них конкурируют с действием ацетилхолина и препятствуют его деполяризующему влиянию на мышечные концевые пластинки - их называют препаратами с конкурентным типом действия (пахикураре). К таковым относятся d-тубокурарин, диплацин, парамион и алкалоиды, выделенные из разных видов живокости. Механизм их действия заключается в том, что они уменьшают физиологическую активность ацетилхолина, снижая чувствительность к нему н-холинореактивных систем. Антагонистами этой группы веществ являются эзерин, прозерин и им подобные вещества. Под влиянием прозерина фермент холинэстераза инактивируется, что способствует накоплению в области синапсов преобладающих количеств ацетилхолина и восстановлению нервно-мышечной проводимости.
Вещества второй группы сами вызывают стойкую деполяризацию концевой моторной пластинки. В результате этого становится невозможным физиологическое чередование поляризации и деполяризации концевых пластинок, осуществляемое с помощью системы ацетилхолин - холинэстераза. Представитель этой группы - дитилин. Прозерин не является для них антидотом. Наоборот, инактивируя холинэстеразу, он усиливает их действие. Эти вещества называют препаратами с деполяризующим типом действия («лептокураре»).
Тип действия препаратов в известной степени связан с их химическим строением. Отмечено, что вещества второй группы имеют преимущественно структуру линейного характера. Сила их действия зависит от длины полиметиленовой цепочки. При введении в молекулу гетероциклических соединений (взамен части полиметиленовой цепочки) образуются вещества, по механизму действия приближающиеся к альфа-тубокурарину. Аналогичный результат наблюдается при замещении метильных групп при четвертичных атомах азота этиловыми, бутиловыми, бензиловыми и нитробензиловыми группами. Типичным для всех бисаммонийных соединений, обладающих наиболее сильным курареподобным действием, является симметричное строение молекулы.
Практическое применение препараты с курареподобным действием нашли главным образом в анестезиологии. Одним из существенных дефектов некоторых видов наркоза является недостаточное расслабление скелетной мускулатуры. Тонус мускулатуры во многом зависит от функционального состояния центральной нервной системы, в частности спинного мозга. Анестезист часто вынужден для углубления наркоза применять значительные количества наркотика лишь для того, чтобы добиться полного устранения мышечного тонуса, причем это не всегда удается. Лишь при применении курареподобных препаратов поступление импульсов от центральной нервной системы к мышцам полностью прекращается. В связи с этим в последние годы курареподобные препараты используют в хирургии, в сочетании с ингаляционными и неингаляционными наркозными средствами. При этом, с одной стороны, наблюдается усиление действия их, с другой - наркоз сопровождается полным расслаблением мускулатуры, что благоприятно отражается на исходе операции и на течении послеоперационного периода. Комбинированное применение эфира с ку-рареподобными препаратами приводит к потенцированию действия, что позволяет для проведения операции расходовать значительно меньшие количества эфира.
Как известно, при наркозе закисью азота не наступает достаточного расслабления мускулатуры. При сочетании с курареподобными препаратами этот недостаток закиси азота устраняется, что позволяет проводить под этим наркозом длительные сложные операции.
Используя курареподобные препараты при наркотизации, необходимо создать все условия для проведения искусственного дыхания в связи с возможной остановкой дыхания. В большинстве случаев эти препараты применяются при интубационном наркозе, когда в значительной степени устраняется опасность остановки дыхания.
При некоторых операциях на органах грудной полости (легкие, сердце, пищевод), когда имеется угроза двустороннего пневмоторакса, курареподобные препараты назначают в дозах, выключающих естественное дыхание, и больного переводят на «управляемое искусственное дыхание», осуществляемое с помощью специальной аппаратуры в ритме естественного дыхания, когда в легкие ритмично подается кислород и наркотик.
Кроме того, курареподобные препараты находят применение в психиатрии при проведении электросудорожной терапии (при лечении шизофрении), что дает возможность предотвратить травматические повреждения у больных (переломы, вывихи), возникающие под влиянием мышечных сокращений во время включения тока.
В нервной клинике курареподобные препараты применяют при заболеваниях центральной нервной системы, сопровождающихся повышенным тонусом скелетной мускулатуры (гипертонией мышц).
Курареподобные препараты, ослабляя мышечный тонус, создают благоприятные условия для осуществления двигательных актов.
Последнее время курареподобные средства применяют для лечения посттравматического столбняка в комбинации с другими видами терапии.
К числу препаратов этой группы, используемых в хирургической практике, относится диплацин - дихлорид 1,3-ди-β-платинециниум-этокси) бензола.
По силе действия диплацин уступает тубокурарину, но выгодно отличается от него большей терапевтической широтой. Остановка дыхания наблюдается при применении доз, которые в 2-3 раза, превышают дозы, вызывающие расслабление скелетной мускулатуры. По длительности действия диплацин уступает тубокурарину. Эффект развивается через 2-3 минуты после внутривенного введения препарата и длится 20-25 минут. При необходимости вызвать длительное расслабление мускулатуры диплацин вводят повторно, при этом не исключается возможность некоторой суммации действия. У некоторых лиц отмечена повышенная чувствительность к диплацину, когда небольшие дозы препарата вызывают остановку дыхания. Введение диплацина допускается при наличии возможности немедленной интубации для проведения искусственного дыхания в случае его остановки.
Дийодид мезо-3,4-дифенилгексан-бис-n-триметиламмония - по силе действия во много раз превосходит диплацин. Действие парамиона на мышцы развивается через 2-3 минуты и продолжается 30-60 минут. Кровяное давление под влиянием парамиона несколько повышается (на 5-10 мм ртутного столба). Подобно другим препаратам этой группы, парамион при повышенной чувствительности к нему у некоторых лиц может вызвать остановку дыхания.
Дельсемин - алкалоид, выделенный из различных среднеазиатских видов живокости (Delphinium semibarbatum, Delphiniumi rotundifolium и др.) Он, так же как тубокурарин, уменьшает чувствительность н-холинореактивных систем скелетных мышц к ацетилхолину, являясь конкурентным антагонистом последнего. Дельсемин обладает гантлиоблокирующим действием, поэтому при его введении наступает снижение кровяного давления. В связи с этим к растворам дельсемина прибавляют эфедрин (до 1%), обладающий способностью повышать кровяное давление.
Дельсемин находит применение главным образом при интратрахеальном наркозе эфиром и закисью азота для расслабления мышечного тонуса и выключения естественного дыхания во время хирургических операций. При эфирном наркозе дельсемина расходуется относительно меньше, чем при наркозе закисью азота. Препарат вводят внутривенно в дозах 0,2- 2 мг/кг, причем сначала вводят примерно 1/3 от общей дозы с целью выявить реакцию больного, а затем через 3-4 минуты - остальное количество при условии, если не возникают побочные реакции. Эффект от одной дозы длится около часа. При повторном введении дельсемина его действие усиливается. При введении больших доз возможно угнетение дыхания, обусловленное снижением функции (вплоть до паралича) дыхательной мускулатуры (табл. 2).
При передозировке применяют внутривенно прозерин в сочетании с атропином, искусственное дыхание, вдыхание кислорода.
Другие препараты этой группы - элатин, кондельфин и мелликтин - обладают меньшей эффективностью, но оказывают более продолжительное парализующее действие на скелетную мускулатуру. Они проявляют свое действие при приеме внутрь и находят применение главным образом при нервных заболеваниях. Лечение проводится курсами. По механизму действия относятся к препаратам с конкурентным типом действия.
Элатин - алкалоид, выделенный из живокости высокой (Delphinium elatum L.), угнетает нервно-мышечную проводимость, а также проведение возбуждения в ганглиях, уменьшая чувствительность к ацетил-холину н-холинореактивных систем, оказывает также угнетающее действие на подкорковые центры. Препарат дает некоторый гипотензивный эффект. Эффективен при введении внутрь, а также парентерально. Действие элатина может быть снято его антагонистом - прозерином. Элатин рекомендуется для применения преимущественно в неврологической практике при заболеваниях центральной нервной системы, сопровождающихся повышенным мышечным тонусом. При приеме препарата наступает улучшение общего состояния уменьшается напряжение мышц и снижается интенсивность болей в конечностях. Лечение проводится курсами в сочетании с другими методами лечения.
Кондельфин выделен из растения живокость спутанная (Delphinium confusum). По фармакологическим свойствам он близок к элатину: эффективен как и элатин, при приеме внутрь и при парентеральном введении. Показания к применению те же, что и для элатина. Дозирование кондель-фина и длительность лечения определяются в зависимости от вызываемого эффекта и переносимости препарата больным.
Мелликтин - йодгидрат метилликаконитина - алкалоида, содержащегося в различных видах живокости. Обладает теми же фармакологическими свойствами, что и кондельфин и элатин и назначается при тех же заболеваниях. При возникновении побочных явлений принимаются такие же меры, как при применении других курареподобных препаратов этой группы.
Дитилин - дийодид дихолинового эфира янтарной кислоты, относится к препаратам с деполяризующим типом действия и отличается кратковременностью его.
Введение 1-1,5 мл 1 % раствора дитилина вызывает кратковременное расслабление мускулатуры длительностью 5-7 минут. В организме он под влиянием холинэстеразы быстро разлагается на холин и янтарную кислоту. Прозерин не является антагонистом дитилина и даже, наоборот, усиливает его действие, блокируя холинэстеразу. Повторное введение дитилина приводит к усилению его действия.
У некоторых больных под влиянием дитилина наступает продолжительное угнетение дыхания, иногда со смертельным исходом. Возможно, что причиной последнего является низкий исходный уровень холинэстеразы в крови больного до введения дитилина.
Препараты
(Diplacinum) (А). При интубационном наркозе вводится внутривенно в дозах 0,08-0,15 г в сочетании с тиопенталом натрия (0,3-0,6 г в виде 2,5% раствора).
При длительных операциях вводят повторно 50% от первоначальной дозы диплацина. Для выключения естественного дыхания применяют большие дозы (0,2 г и более). Выпускается в ампулах, содержащих по 5 мл 2% раствора диплацина.
(Paramyonum) (А). Белый кристаллический порошок, растворим в холодной воде до 0,5 %. При комбинированном применении с закисью азота вводят внутривенно по 4-5 мл 0,1 % раствора; при необходимости выключить активное дыхание доза удваивается. При эфирном наркозе применяют в меньших дозах (1,5-2 мл 0,1% раствора).
Дельсемин (Delseminum) (А). Белый кристаллический порошок, растворим в воде 1:800. Вводится внутривенно при наркозе закисью азота в дозах 0,5-2 мг/кг, для выключения естественного дыхания -5-6 мг/кг. При эфирном наркозе дозы препарата уменьшаются. При смешивании растворов барбитуратов с растворами дельсемина выпадает осадок.
Элатин (Elatinum) (А). Белый кристаллический порошок, мало растворим в воде. Применяют внутрь в порошках и таблетках 3-5 раз в день по 0,01 г; курс лечения 20-30 дней. Эффект развивается через 1-7 дней. При лечении необходимо тщательное наблюдение врача.
Кондельфин (Condelphinum) (А). Мелкокристаллический белый порошок, в воде нерастворим. Применяется внутрь в дозе 0,025 г один раз в день, в дальнейшем число приемов в зависимости от переносимости препарата может быть увеличено до трех. Курс лечения 10-12 дней.
Мелликтин (Mellictinum) (А). Белый кристаллический порошок. Применяют внутрь по 0,02 г 1-5 раз в день. Курс лечения от 3 недель до 2 месяцев.
Дитилин (Ditilinum) (А). Белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Применяется при наркозе закисью азота, эфиром, тиопенталом натрия внутривенно по 1-1,5 мл 1 % раствора. При необходимости более длительного эффекта и при наличии искусственного дыхания дитилин вводят повторно по 10-20 мл 1 или 2% раствора. При угнетении дыхания производят искусственное дыхание, переливание крови или эритроцитной массы.
Ганглиоблокаторы продолжительного действия.
Ганглиоблокаторы короткого действия.
Гигроний (Hygronium ).
Применение: в анестезиологии для создания искусственной гипотонии. Вводят в/в (капельно) 0,01 %‑ный раствор в изотоническом растворе хлорида натрия или 5 %‑ном растворе глюкозы.
Побочные действия: резкая гипотония.
Форма выпуска: порошок по 0,1 г в ампуле емкостью 10 мл № 10. Список Б.
Бензогексоний (Benzohezonium ).
Применение: спазм периферических сосудов, гипертоническая болезнь, гипертонические кризы, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Назначают внутрь по 0,1–0,2 г 2–3 раза в день, п/к, в/м – 1–1,5 мл 2,5 %‑ного раствора. В. Р. Д. – внутрь 0,3 г; В. С. Д. – 0,9 г; п/к разовая – 0,075 г, суточная – 0,3 г.
Побочные действия: общая слабость, головокружение, сердцебиение, ортостатический коллапс, сухость во рту, атония мочевого пузыря.
Противопоказания: гипотония, тяжелые поражения печени и почек, тромбофлебиты, тяжелые изменения ЦНС.
Форма выпуска: таблетки по 0,1 г № 20, ампулы по 1 мл 2,5 %‑ного раствора № 10.
Пентамин (Pentaminum ).
Показания к применению, побочные эффекты и противопоказания: аналогичны бензогексонию.
Форма выпуска: в ампулах по 1 и 2 мл 5 %‑ного раствора.
Пахикарпина гидройодид (Pachycarpini hydroiodidum ).
Применение: при спазмах периферических сосудов и для стимуляции родов, для уменьшения кровотечений в послеродовом периоде. Назначают внутрь, п/к, в/м.
Противопоказания: беременность, резкая гипотензия, болезни печени и почек.
Форма выпуска: выпускается в таблетках по 0,1 г, ампулах по 2 мл 3 %‑ного раствора. Отпускается только по рецепту врача. Список Б. К этой же группе относятся таблетки пирилена (Pirilenum ) и темехин (Temechinum ) по 0,005 г.
Курареподобные средства вещества блокируют н‑холинорецепторы скелетных мышц и вызывают расслабление скелетной мускулатуры (миорелаксанты). По механизму действия их разделяют на вещества:
1) антидеполяризующего (конкурентного) типа действия (тубокурарин, диплацин, меликтин);
2) деполяризующего типа действия (дитилин);
3) смешанного типа действия (диоксоний).
По продолжительности действия миорелаксанты подразделяются на три группы:
1) короткого действия (5–10 мин) – дитилин;
2) средней продолжительности (20–40 мин) – тубокураринхлорид, диплацин;
3) длительного действия (60 мин и более) – анатруксоний.
Тубокурарин‑хлорид (Tubocurarini‑chloridum ).
Это курареподобный препарат с антидеполяризующим действием.
Применение: в анестезиологии для расслабления мускулатуры. Вводят в/в по 0,4–0,5 мг/кг. При операции доза – до 45 мг.
Побочные действия: возможна остановка дыхания. Для ослабления действия препарата вводят прозерин.
Противопоказания: миастения, выраженные нарушения почек и печени, старческий возраст.
Форма выпуска: в ампулах по 1,5 мл, содержащих 15 мг препарата № 25.
Дитилин (Dithylinum ), листенон (Lysthenon ).
Синтетические деполяризующие миорелаксанты короткого действия.
Применение: интубация трахеи, оперативные вмешательства, вправление вывихов. Вводится в/в из расчета 1–1,7 мг/кг массы тела больного.
Побочные действия: возможно угнетение дыхания.
Противопоказания: глаукома. Растворы дитилина нельзя смешивать с барбитуратами и донорской кровью.
Форма выпуска: ампулы по 5 мл 2 %‑ного раствора № 10.
В анестезиологической практике используют и другие препараты: ардуан (Arduan ), павулон (Pavulon ), норкурон (Norcuron ), тракриум (Tracrium ), мелликтин (Mellictin ). М‑, н‑холинолитики оказывают блокирующее действие на м– и н‑холинорецепторы. Среди них есть вещества, блокирующие преимущественно периферические м– и н‑холинорецепторы (периферические м‑, н‑холинолитики, или спазмолитики) и обладающие спазмолитическим действием. Это спазмолитин, тифен и др. Имеются также препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер и блокирующие м– и н‑холинорецепторы ЦНС, применяемые для лечения в основном болезни Паркинсона (циклодол, динезин). Кроме того, есть препараты, обладающие центральным и периферическим м– и н‑холиноблокирующим эффектом, например апрофен.
Спазмолитин (Spasmolythinum ).
Периферический м‑, н‑холинолитик, оказывающий спазмолитическое действие.
Применение: эндартериит, пилороспазм, спастические колики, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Назначают внутрь, после еды по 0,05–0,1 2–4 раза в день, в/м – 5–10 мл 1 %‑ного раствора.
Побочные действия: сухость во рту, головная боль, головокружение, боли в эпигастрии, местная анестезия.
Противопоказания: глаукома, работа, требующая быстрой психической и физической реакции.
Форма выпуска: порошок.
1) средства недеполяризующего действия;
2) средства деполяризующего действия.
Кураре, специально обработанный сок южноамериканского растения, с давних пор использовался индейцами как стрельный яд, обездвиживающий животных. В середине прошлого столетия установили, что расслабление скелетной мускулатуры, вызванное кураре, реализуется за счет прекращения передачи возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.
Основное действующее вещество кураре - алкалоид d-тубокурарин. В настоящее время известно и много других курареподобных препаратов.
Показания к применению всех миорелаксантов:
Курареподобные препараты применяются при хирургических операциях для расслабления скелетной мускулатуры.
Для проведения ИВЛ во время операции
Вправление вывихов, репозиция костных отломков
Судороги
НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ.
Тубокурарина хлорид, пипекурония бромид, панкурония бромид. Эти препараты при внутривенном введении вызывают быстрое расслабление скелетной мускулатуры, продолжающееся 30-60 мин. Сначала расслабляются мышцы головы и шеи, затем конечностей, голосовых связок, туловища и, в последнюю очередь (при больших дозах), дыхательные (межреберные и мышцы диафрагмы), что приводит к остановке дыхания. На центральную нервную систему они не действуют, так как плохо проходят гематоэнцефалический барьер.
Механизм действия
Антидеполяризующие миорелаксанты, связываясь с Н-холинорецептором, прикрывают (экранируют) его от воздействия синаптического ацетилхолина. В результате нервный импульс не вызовет деполяризации мембраны мышечного волокна (поэтому препараты называют недеполяризующими).
Эти соединения конкурируют (конкурентные миорелаксанты) с ацетилхолином за Н-холинорецепторы постсинаптической мембраны: при увеличении количества ацетилхолина в синапсе (например, при введении антихолинэстеразных средств) медиатор вытесняет миорелаксант из связи с мембраной и сам образует комплекс с рецептором, вызывая деполяризацию.
Антагонистами антидеполяризующих (конкурентных) миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства (прозерин и др.), которые, ингибируя синаптическую холинэстеразу (фермент, разрушающий ацетилхолин), способствуют накоплению ацетилхолина. Они применяются при передозировке недеполяризующих миорелаксантов.
Показания к применению
При больших оперативных вмешательствах для длительного расслабления мускулатуры.
Кроме того, их используют для купирования судорог у больных тяжелой формой столбняка.
Недеполяризующие препараты могут вызывать побочный эффект - снижение артериального давления, блокируя Н-холинорецепторы ганглиев.
ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЙ МИОРЕЛАКСАНТ
суксаметония хлорид, йодид (дитилин ) широко применяется в медицинской практике.
Механизм действия
В силу большого структурного сходства с ацетилхолином не только связывает Н-холинорецептор скелетной мускулатуры (по аналогии с тубокурарином), но и возбуждает его, вызывая деполяризацию постсинаптической мембраны (подобно ацетилхолину). В отличие от ацетилхолина, мгновенно разрушаемого холинэстеразой, дитилин дает стойкую деполяризацию: после короткого (несколько секунд) сокращения, мышечное волокно расслабляется, а его Н-холинорецепторы теряют чувствительность к медиатору. Заканчивается действие дитилина через 5-10 мин, в течение которых он вымывается из синапса и гидролизуется псевдохолинэстеразой.
Естественно, антихолинэстеразные средства, способствуя накоплению ацетилхолина, удлиняют и усиливают действие деполяризующих миорелаксантов.
Применяется дитилин для кратковременной миорелаксации при интубации трахеи, вправлении вывихов, репозиции костей при переломах, проведении бронхоскопии и др.
Побочные эффекты:
1) мышечные послеоперационные боли. В начале деполяризации появляются мышечные фибриллярные сокращения, подергивания, они являются причиной послеоперационных мышечных болей;
2) повышение внутриглазного давления;
3) нарушение ритма сердечной деятельности. При передозировке дитилина переливают свежую (высокая активность псевдохолинэстеразы) кровь и корригируют электролитные нарушения. Применение миорелаксантов допустимо только при наличии условий для интубации трахеи и искусственной вентиляции легких.
АТРОПИН Solutio Atropini sulfatis 1% для в/в, в/м или п/к введения , таблетки, глазные капли (1%)
Применение: - спазмы кишечника и желче- и мочевыводящих путей, пилороспазм, брадиаритмии, для премедикации, отравление фосфоротравляющими средствами, при рентгенологических исследованиях ЖКТ,
Исследовании глазного дна (редко), для создания функционального покоя при воспалительных заболеваниях и травмах глаза , язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, бронхит с гиперпродукцией слизи.
Побочные действия: мидриаз, паралич аккомодации, тахикардия, атония кишечника и мочевого пузыря, головная боль, головокружение, утрата осязания.
Такое название получила группа лекарственных средств, которые вследствие угнетения нервно-мышечной передачи, подобно яду кураре, вызывают паралич скелетных мышц.Яд кураре представляет собой смесь алкалоидов, содержащихся в растениях семейств Strychnos и Chondrodendron.
В своем составе эти алкалоиды имеют четвертичную или третичную аммонийную группу. Основным представителем алкалоидов, содержащихся в кураре, является D-тубокурарин. Начало клинического использования кураре датируется 1932 г., когда высокоочищенные фракции кураре применили для купирования столбнячных судорог и лечения спастических расстройств, позднее им пользовались как вспомогательным медикаментом при шоковой терапии психических расстройств.
Впервые кураре как средство, вызывающее мышечную релаксацию при проведении общего наркоза, было использовано Г. Гриффитсом и Э. Джонсоном в 1942 г. С той поры хирургия стала основной областью применения периферических миорелаксантов в медицинской практике. Позднее в клиническую практику ввели диметилированное производное тубокурарина, которое по миорелаксирующим свойствам превосходило предшественник в 3 раза.
По механизму образования нервно-мышечного блока периферические миорелаксанты можно разделить на недеполяризующие средства (тубокурарин, атракурий, векуроний, мивакурий, панкуроний, пи- пекуроний, рокуроний, толпирезол, престонал) и деполяризующие средства (мыши > кролики > > кошки
антихолинэстеразных средств на блокаду
возбуждение
Однако избирательность по отношению к мышечным н-холиноре- цепторам у курареподобных средств не абсолютная, некоторые из них проявляют активность в отношении рецепторов ганглионарного типа, хотя и различаются по способности блокировать вегетативные ганглии. Тубокурарин вызывает небольшую блокаду ганглиев и хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников, что может вызывать снижение АД.
Аналогичным свойством обладают деполяризующие курареподоб- ные средства. Суксаметоний избирательно блокирует сердечную ветвь п. vagus, что может стать причиной развития синусовой тахикардии, аритмии и повышения АД. Панкуроний и пипекуроний в дозах, применяемых в клинике, эффектом на ганглии практически не обладают.
Некоторые курареподобные средства (тубокурарин, декаметоний) способны спровоцировать высвобождение гистамина из тучных клеток, что становится причиной гипотензии, бронхоспазма, гиперсекреции бронхиальных и слюнных желез. Гистамин высвобождается вследствие дегрануляции тучных клеток, поэтому наряду с гистамином из них выходит и гепарин, что приводит к снижению свертывания крови. Гистаминовысвобождающее действие курареподобных средств не связано с их н-холиноблокирующими свойствами, а обусловлено тем, что представители этой группы являются основаниями.
Повышение уровня гистамина и блокада вегетативных ганглиев рассматриваются в качестве основной причины побочных эффектов курареподобных средств. Но снижение АД при быстром введении этих препаратов может быть результатом релаксации мышц и, как следствие, ухудшения венозного оттока от них.
Более тяжелые осложнения могут возникнуть при использовании деполяризующих миорелаксантов. Стойкая деполяризация мембраны мышечной клетки приводит к выходу К + из нее и, как следствие, к повышению его концентрации в плазме. Это может иметь неблагоприятные последствия у больных с травмой, особенно при ожогах и ранениях, когда нарушена иннервация мышц. Денервация вызывает увеличение количества н-холинорецепторов в мышце (не только в области концевой пластинки), поэтому большие поверхности мембраны мышечного волокна становятся чувствительными к суксаметонию. Гиперкалиемия в свою очередь может вызвать желудочковые аритмии и даже остановку сердца.
Более того, если обычно действие суксаметония длится 5 мин (он быстро разрушается эстеразами крови), то у больных с дефицитом эстераз паралич мышц может существенно пролонгироваться. Причины дефицита этой группы ферментов различны: у новорожденных или больных с заболеваниями печени синтез эстераз недостаточно интенсивен, кроме того, их отсутствие может быть генетически детерминировано.
Введение суксаметония (иногда и других курареподобных средств) может спровоцировать развитие злокачественной гипертермии, что также обусловлено наследственными факторами - мутацией Са 2+ - каналов саркоплазматического ретикулума. Выход Са 2+ из депо вызывает сильный мышечный спазм и повышение температуры. Смертность от такой гипертермии достигает 65%. В этих случаях необходимо введение дантролена, предотвращающего выход Са 2+ из депо и тем самым способствующего релаксации мышц.
Антагонистами недеполяризующих средств являются антихоли- нэстеразные средства (неостигмин). Действие деполяризующих миорелаксантов можно остановить или уменьшить введением свежей ци- тратной крови, содержащей псевдохолинэстеразу, которая ускоряет их гидролиз.
Курареподобные средства всасываются из ЖКТ плохо, поэтому их обычно вводят внутривенно. Применяют их для достижения мышечной релаксации в анестезиологии при проведении операций, при бронхо-, ларинго- и эзофагоскопии, при отравлении судорожными ядами, для купирования острых судорог при столбняке и эпилепсии, а также в диагностических целях для дифференцировки мышечного спазма и нарушения функций костно-суставного аппарата.
Ниже приведены индивидуальные курареподобные средства, которые применяют в клинике.
Атракурия безилат (Atracurium besilate). Расслабление мускулатуры при хирургических вмешательствах, эндотрахеальной интубации, ИВЛ (как дополнение к общей анестезии).
Векурония бромид (Vecuronium bromide). Миорелаксация при проведении ИВЛ во время общей анестезии и интенсивной терапии (столбняк, острая дыхательная недостаточность).
Изоциурония бромид (Isociuronium bromide). Миорелаксация при проведении ИВЛ во время общей анестезии и интенсивной терапии (столбняк, острая дыхательная недостаточность).
Мивакурия хлорид (Mivacurium chloride). Расслабление скелетной мускулатуры во время общей анестезии для облегчения интубации трахеи и ИВЛ.
Панкурония бромид (Pancuronium bromide). Необходимость мио- релаксации при проведении различного рода оперативных вмешательств с использованием аппарата ИВЛ.
Пипекурония бромид (Pipecuronium bromide). Мышечная релаксация во время операции, проведение эндотрахеальной интубации.
Суксаметония хлорид (Suxamethonium chloride). Расслабление мышц при оперативных вмешательствах: вправление вывихов, репозиция костных отломков; электроимпульсная терапия.
Толперизон (Tolperisone). Состояния, сопровождающиеся гипертонусом скелетной мускулатуры на фоне органического неврологического поражения (повреждение пирамидных путей, рассеянный склероз, миелопатия, энцефаломиелит, мышечный спазм, мышечный гипертонус, мышечные контрактуры, спинальный автоматизм), экстрапирамидные расстройства (постэнцефалический и атеросклеротический паркинсонизм), эпилепсия, энцефалопатии сосудистого генеза, облитерирующие сосудистые заболевания (облитерирующий атеросклероз сосудов конечностей, облитерирующий эндартериит, системная склеродермия, облитерирующий тромбангиит, диабетическая ангиопатия, синдром Рейно), в том числе на фоне нарушения иннервации сосудов, посттромботические нарушения крово- и лимфообращения; в педиатрии - болезнь Литтля (детский спастический паралич).
Цисатракурия бесилат (Cisatracurium besilate). Поддержание расслабления скелетной мускулатуры и проведения интубации трахеи во время операций и ИВЛ в отделениях интенсивной терапии.