Эти лекарства нужно глотать сразу, запивая водой. Запрещается делить таблетку с целью уменьшить дозировку, если в инструкции не сказано, что можно это делать.

Задание: Выписать таблетки «Метиндол ретард», уп. 50 шт; 1 табл. содержит индометацина 75 мг.

Rp.: Indometacini 0,075

Da tales doses N. 50 in tabulettis retard

Signa: Внутрь по 1 табл. 1 раз в сутки (вечером)

в течение 5–7 дней

Задание: Выписать40 таблеток рапид-ретард «Адалат SL», содержащих по 20 мг нифедипина (5 мг нифедипина в быстро высвобождающейся форме и 15 мг нифедипина в медленно высвобождающейся форме); назначить по 1 табл. 2 разавсутки

Rp.: Nifedipini 0,02

Da tales doses N. 40 in tabulettisrapid-retard

Signa: По 1 табл. 2 раза в суткипосле еды, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости

Задание: Выписать 20 капсул* ретард дилтиазема по 0,12

Rp.: Diltiazemi 0,12

Da tales doses N. 20 in capsulis retard

Signa: По 1 капсуле в день

Примечание: Капсулы или другие пероральные формы пролонгированного действия (retard ) выписывают аналогично таблеткам пролонгированного действия.

2.5. ДРАЖЕ (DRAGEE)

Драже(фр., нескл., употребляется в форме единственного числа dragée или в форме множественного числа dragées ) -твердая дозированная лекарственная форма, получаемая послойным нанесением активных действующих веществ на микрочастицы инертных носителей с использованием сахарных сиропов(Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00;пр. МЗ РФ от 27.07.2016 № 538н).

Сокращенная рецептурная пропись. Драже выписывают только одним способом: на первом месте после Rp. пишут Dragee .

Выписывание драже по МНН

Задание: Выписать драже аминазина (хлорпромазина). РД - 0,025. N = 30.

Signa: По 1 драже 3 раза в день

Выписывание дражепо торговому наименованию (в случаях, перечисленных в п. 1.3.4). Пропись начинают с наименования лекарственной формы (dragees -мн. ч.) , затем указывают торговое наименование драже в кавычках с большой буквы в им. п. и их количество. Дозу у таких драже не указывают.

Задание: Выписать драже «Ревит» (ретинол + тиамина гидрохлорид + рибофлавин + аскорбиновая кислота), уп.100 шт.

Signa: По 1 драже 2 раза в день

через 15 мин после еды

2.6. СУППОЗИТОРИИ (SUPPOSITORIA)

Суппозиторий (им. п. ед. ч. - suppositorium ; i n; в. п. ед. ч. - suppositorium; в. п. мн. ч. - suppositoria ) – твердая при комнатной температуре дозированная лекарственная форма, содержащая одно или более действующих веществ, растворенных или диспергированных в подходящей основе, предназначенная для введения в полости тела и расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела (ОФС.1.4.1.0013.15ГФ XIII).

Суппозитории – твердая дозированная лекарственная форма, состоящая из основы и лекарственных веществ, расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела (Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00; пр. МЗ РФ от 01.11. 2001 г. № 388).

Суппозитории – твердая дозированная лекарственная форма, предназначенная для введения в полость тела и расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела (пр. МЗ РФ от 27.07. 2016 г. N 538н).

Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ - конструкции, предназначенные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.

Если вы не хотите, чтобы данный материал был у нас на сайте, перейдите по ссылке: Нарушение авторских прав

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и действием

I - лекарственные формы с контролируемым высвобождением;

II - лекарственные формы пролонгированные.

С периодическим высвобождением;

С непрерывным высвобождением;

С отсроченным высвобождением.

() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

1 - известен вид математической зависимости количества высвободившегося лекарственного вещества от параметров, влияющих на процесс высвобождения (отличие от пролонгированных лекарственных форм);

2 - лекарственное вещество высвобождается согласно фармакокинетически рациональной скорости или скоростной программе;

3 - на скорость высвобождения не влияют или влияют незначительно физиологические условия (рН и ферментный состав желудочно-кишечных жидкостей и др.), так что она определяется свойствами самой системы и может быть теоретически предсказана с достаточной точностью.

() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ

1 - концентрация лекарственного вещества по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определенного периода времени;

2 - вспомогательные вещества, введенные в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;

3 - способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.

1 - лекарственные формы депо;

2 - лекарственные формы ретард.

С учетом кинетики процесса различают лекарственные формы :

3 - с периодическим высвобождением;

4 - с непрерывным высвобождением;

5 - с отсроченным высвобождением.

1 - инъекционные формы: раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций, микросферы для инъекций;

2 - имплантационные формы: таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), пленки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные.

Лекарственные формы ретард резервуарного типа

Лекарственные формы ретард матричного типа.

Или через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте;

Или же в определенное время в нужном отделе пищеварительного тракта.

4 - формы с замедленным (отсроченным) действием.

1 - с продленным действием;

2 - с повторным действием;

3 - с поддерживающим действием.

() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВРЕМЕНЕМ НАСТУПЛЕНИЯ ЭФФЕКТА

() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННОЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ ДЕЙСТВИЯ

() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННОЙ ВЫРАЖЕННОСТЬЮ ДЕЙСТВИЯ

Что такое таблетки с модифицированным высвобождением?

Таблетки с модифицированным высвобождением - покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества.

Источник: Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05."Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения"

Таблетки с модифицированным высвобождением

Таблетки c модифицированным высвобождением - покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества.

Примечания

Приложение 1 к Отраслевому стандарту ОСТ 91500.05.«Стандарты качества лекарственных средств.

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое «Таблетки с модифицированным высвобождением» в других словарях:

Таблетки - (лат. Tabulettae) твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одн … Википедия

таблетки - Твердая дозированная лекарственная форма, предназначенная для внутреннего, наружного или сублингвального применения, получаемая прессованием порошков и гранул лекарственных веществ или смеси лекарственных и вспомогательных веществ. Среди таблеток … Справочник технического переводчика

Камирен ХЛ - Действующее вещество ›› Доксазозин* (Doxazosin*) Латинское название Kamiren XL АТХ: ›› C02CA04 Доксазозин Фармакологические группы: Альфа адреноблокаторы ›› Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики… … Словарь медицинских препаратов

Триметазидин - (Trimetazidine) Химическое соединение … Википедия

Депренорм - Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Кардитрим - Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Медарум - Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Метагард - Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Предизин - Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Мы используем куки для наилучшего представления нашего сайта. Продолжая использовать данный сайт, вы соглашаетесь с этим. Хорошо

PharmAdvisor

Фармакокинетическая и клиническая оценка лекарственных форм с модифицированным высвобождением

Сводное резюме

Основной целью настоящего руководства является характеристика исследований, необходимых для изучения эффективности, безопасности, биофармацевтических и фармакокинетических свойств препаратов с модифицированным высвобождением после приема внутрь, внутримышечного и подкожного введения и трансдермальных лекарственных форм у человека и отразить общие принципы планирования, проведения и оценки таких исследований. Пересмотр Руководства по изучению биодоступности и биоэквивалентности (EWP/QWP/1401/98) явил необходимость последующих корректировок. Помимо этого, руководство содержит обновленные требования к системам трансдермальной доставки (СТД) и рекомендации по отдельным препаратам с модифицированным высвобождением, например, внутримышечным/подкожным депо-препаратам.

1. Введение (справочные сведения)

1.1. Виды модифицированного высвобождения и лекарственных форм

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением - это препараты, скорость и (или) место высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) которых отличаются от таковых лекарственной формы с немедленным высвобождением, вводимой тем же путем. Такая намеренная модификация достигается за счет особого состава и (или) методов производства. К лекарственным формам с модифицированным высвобождением, охваченным настоящим руководством, относятся лекарственные формы с модифицированным высвобождением для приема внутрь, внутримышечного, подкожного введения и трансдермальные лекарственные формы.

Лекарственные формы с пролонгированным высвобождением: лекарственные формы с пролонгированным высвобождением - это лекарственные формы с модифицированным высвобождением, проявляющие длительное высвобождение по сравнению с таковым лекарственной формы с немедленным высвобождением, вводимой тем же путем.

Лекарственная форма с отсроченным высвобождением: высвобождение действующего вещества из таких лекарственных форм с модифицированным высвобождением отложено на определенный промежуток времени после введения или нанесения препарата. Последующее высвобождение схоже с таковым лекарственной формы с немедленным высвобождением.

Лекарственные формы с многофазным высвобождением:

Двухфазное высвобождение: первая фаза высвобождения определяется быстрым высвобождением части дозы, обеспечивающей терапевтическую концентрацию препарата сразу после введения. Вторая фаза продленного высвобождения обеспечивает часть дозы, необходимую для поддержания эффективной концентрации препарата в течение продолжительного промежутка времени.

Пульсирующее высвобождение: пульсирующее высвобождение направлено на доставку порции высвобождаемого действующего вещества через определенные промежутки времени.

Многоединичный: многоединичная лекарственная форма содержит множество единиц, например, пеллет или гранул, каждая из которых содержит вспомогательные вещества, контролирующие высвобождение: например, в желатиновой капсуле или спрессованные в таблетку.

Одноединичный: одноединичные лекарственные формы состоят только из одной единицы, например, осмотическая таблетка.

Внутримышечные/подкожные депо-препараты: депо-инъекция - это, как правило, препарат для подкожного или внутримышечного введения, высвобождающий свое активное соединение непрерывно в течение определенного периода времени. К подкожным депо-препаратам относятся имплантаты.

Трансдермальные системы доставки (СТД): СТД или трансдермальный пластырь - это гибкий фармацевтический препарат различного размера, содержащий одну или более действующих веществ, подлежащий нанесению на неповрежденную кожу в целях достижения системной доступности.

В зависимости от способа диспергирования действующего вещества в других компонентах пластыря выделяют две основные разновидности систем трансдермальных пластырей:

матричные системы с высвобождением, основанным на диффузии действующего вещества.
резервуарные системы, содержащие особую жидкую камеру с действующим веществом, высвобождение которого контролируется мембраной.

1.2. Основание разработки

Разработка препарата с модифицированным высвобождением должна основываться на явной клинической необходимости (например, повышение приверженности и (или) безопасности пациентов) и на единстве физиологических, фармакодинамических и фармакокинетических принципов.

Досье, подаваемое в обоснование заявления на регистрацию, должно содержать полное обоснование:

физической формы изделия с модифицированным высвобождением и механизма высвобождения;
выбора лекарственной формы с описанием in vitro и in vivo функциональных характеристик препарата;
выбора содержания действующего вещества в единице лекарственной формы;
клинического обоснования новой лекарственной формы, в особенности в связи с предлагаемыми показаниями к применению и режимом дозирования.

1.2.1. Клиническое обоснование

Лекарственная формы с пролонгированным высвобождением приемлема, если действующее вещество способно оказывать желаемый клинический эффект при ФК-профиле, отличающемся от достигаемого при применении формы с немедленным высвобождением. Препарат с пролонгированным высвобождением имеет ряд преимуществ над формой с немедленным высвобождением. Например:

сниженными колебаниями плазменной концентрации препарата, способными обеспечить более продолжительные эффекты и (или) сниженную частоту и (или) интенсивность нежелательных лекарственных реакций,
меньшей частотой введения и, таким образом, потенциальным повышением приверженности пациентов,
непероральным путем введения (ВМ/ПК и СТД).

Форма с двухфазным модифицированным высвобождением целесообразна при необходимости быстрого начала действия с последующим пролонгированным высвобождением.

Разработка лекарственной формы с отсроченным высвобождением целесообразна для защиты действующего вещества от кислой среды желудка, для защиты желудка от действующего вещества или если высвобождение действующего вещества предусмотрено в определенном сегменте кишечника.

Разработка лекарственной формы с пульсирующим высвобождением целесообразна, когда лечение требует коррекции на циркадный ритм имеющегося состояния или при необходимости введения с низкой частотой, но для достижения эффективности необходим колеблющийся профиль плазменной концентрации, характерный препарату с немедленным высвобождением.

1.2.2. Вопросы применения и режима дозирования

Условия введения препарата с модифицированным высвобождением и, в соответствующих случаях, его применения вместе с препаратом с немедленным высвобождением необходимо четко отразить в следующих ситуациях:

в начале терапии;
при необходимости подбора дозы;
для поддержания терапевтического эффекта;
при купировании острых состояний;
у таких особых групп, как пожилые, дети и пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Необходимо обосновать отсутствие дозировок формы с модифицированным высвобождением, покрывающих все необходимые дозы, например, меньшую дозу для особых групп.

При необходимости следует дать рекомендации по переходу между препаратами с немедленным и модифицированным высвобождением. Если применимо, необходимо дать специальные рекомендации, обеспечивающие оптимальные условия применения (например, указания не жевать или разламывать таблетки и т.д.).

2. Сфера применения

Цель настоящего руководства - охарактеризовать исследования, необходимые для изучения характеристик систем доставки с модифицированным высвобождением у человека, и отразить общие принципы планирования, проведения и оценки соответствующих исследований. Однако точные виды и число необходимых исследований следует определять в индивидуальном порядке, исходя из внутренних свойств действующего вещества, пути введения, разновидности системы доставки и предполагаемого(ых) показания(й) к применению. В руководстве рассматриваются пероральные препараты, внутримышечные депо-препараты, подкожные имплантаты и трансдермальные лекарственные формы, содержащие химически охарактеризованные действующие вещества.

Каждое из обстоятельств, при которых может быть разработан препарат с модифицированным высвобождением (МВ), требует отдельных рекомендаций и стандартов. Эти обстоятельства делятся на три группы:

регистрация форм с модифицированным высвобождением новых химических соединений (НХС)
регистрация препарата с модифицированным высвобождением, действующее вещество которого зарегистрировано в составе препарата с другой скоростью высвобождения (например, препарат с немедленным высвобождением)
упрощенная регистрация форм с модифицированным высвобождением, ссылающихся на форму с модифицированным высвобождением, находящуюся на рынке, например, регистрация согласно статье 10(1) или (3) [Директивы 2001/83/EC]

Настоящее руководство содержит также рекомендации по исследованиям биоэквивалентности воспроизведенных препаратов с пролонгированным и отсроченным высвобождением, которые отсутствуют в действующем руководстве по изучению биоэквивалентности (CPMP/EWP/QWP/1401/98).

3. Правовая основа и применимые руководства

Настоящее руководство неразрывно связано с Дополнением I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции, а также с руководствами Европы и ICH по проведению клинических исследований, включая следующие:

Руководство также неразрывно связано с применимыми руководствами по фармацевтическому качеству. Исследуемые препараты, используемые в исследовании биоэквивалентности, должны быть произведены в соответствии с правилами GMP, включая Eudralex, том 4.

Клинические исследования, включая исследования биоэквивалентности и фармакокинетические исследования, проводимые в ЕС/ЕЭЗ, должны проводиться в соответствии с Директивой 2001/20/EC. Исследования, проводимые вне ЕС, которые предполагается использовать в целях регистрации в ЕС/ЕЭЗ, должны проводиться по стандартам, предусмотренным Дополнением I к кодексу сообщества - Директиве 2001/83/EC в действующей редакции.

ОРГАНИЗАЦИЯ

ОРИГИНАЛЬНОЕ НАЗВАНИЕ

ОРИГИНАЛ ДОКУМЕНТА

ТИП ДОКУМЕНТА

СТРАНИЦ В ДОКУМЕНТЕ

СОДЕРЖИТСЯ В ПАКЕТАХ

ДАТА ПЕРВОГО ПРИНЯТИЯ

ДАТА ПЕРЕСМОТРА

Если вы работник фармотрасли, возможно вам подойдут другие документы, сгруппированные в пакеты по направлениям.

Последняя редакция: 05.11.:01:37

Экономьте время - регистрация не нужна

Для покупки напишите нам на. Укажите в письме код этого документа (tr3653) или названия документов, которые вы хотите приобрести.

Часто задаваемые вопросы

Контакты

Клиентам

ЕСТЬ ВОПРОСЫ? НАПИШИТЕ НАМ

Мы расскажем о системе, её преимуществах, стоимости и вариантах приобретения. Вы увидите основные характеристики приложения, а также сможете поработать с любыми документами библиотеки.

Таблетированные лекарственные формы Таблетки с модифицированным высвобождением таблетки

Таблетированные лекарственные формы. Таблетки с модифицированным высвобождением: таблетки с ускоренным и с отсроченным высвобождением, таблетки пролонгированного действия и таблетки с контролируемым высвобождением

Классификация таблеток (Коржавых Э. А. 2004)

ТАБЛЕТКИ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ При разработке новых ЛФ необходимо учитывать условия всасывания, растворимость ЛВ в водной среде ЖКТ, а также особенность фармакокинетики препарата (механизм всасывания, наличие метаболизма, взаимосвязь скорости всасывания с концентрацией ЛВ в плазме крови). Кроме того, важным влияющим фактором на всасывание лекарственного вещества из таблетированных ЛФ являются функциональные характеристики ЖКТ

Принципиальное значение для всасывания ЛВ имеют параметры транзита в разных отделах ЖКТ. Транзитное время в желудке функционально регулируется пищеварительным процессом. Эвакуация из желудка происходит относительно быстро: для жидких форм, суспензий с частицами диаметром менее 1 мм транзит через привратник осуществляется через каждые 20 с, так что 50% объема эвакуируется через 8 18 мин; твердые недеградируемые формы задерживаются в желудке до 2 х ч, а потом эвакуируются моторикой желудка.

МЕХАНИЗМЫ ВСАСЫВАНИЯ ЛВ в ЖКТ

Транспортные системы крови

Макромолекулярные ЛСВ (протеины, пептиды, гормоны, нуклеиновые кислоты) плохо проницаемы через слизистую оболочку ЖКТ; для увеличения проницаемости и всасывания таких ЛВ используются дополнительные механизмы трансцитоза. Рецептор и лиганд зависимые механизмы трансцитоза основаны на селективном захвате специфических макромолекул и переносе их через мембраны клеток. Процесс происходит через образование комплекса между лигандами, осажденными на макромолекулах, и рецепторами. В качестве веществ, способных потенциировать проницаемость слизистой оболочки для макромолекул, используют лектин и трансферрин.

Трансферриновые рецепторы широко представлены в эпителии ЖКТ, поэтому трансферрин используется для специфического взаимодействия (конъюгации) с этими рецепторами, способствуя трансцитозу ЛВ

Метаболизм и выведение

Пероральные модифицированные ЛФ и системы доставки ЛС позволяют решать следующие задачи: ü Изменять скорость и продолжительность высвобождения ЛВ, ü Изменять место высвобождения ЛВ, ü Изменять интенсивность терапевтического эффекта ЛВ, ü Защищать ЛВ от деградации в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, ü Увеличивать время транзита в верхних отделах ЖКТ, ü Способствовать проникновению ЛВ через эпителиальные барьеры.

Основные направления модификации пероральных систем доставки ЛС: облегчение процесса перорального приема для преодоления проблем, связанных с глотанием, и других состояний, маскирования вкуса ЛС и т. п. ; задерживание в желудке ЛФ для преодоления быстрого времени транзита в верхних отделах ЖКТ; улучшение всасывания ЛС в тонкой кишке (например, для плохорастворимых ЛС или Л С с высокой молекулярной массой); обеспечение целенаправленной доставки и высвобождения в разных отделах ЖКТ.

Предпосылки для использования пероральных систем доставки ЛС с целью модулирования интенсивности действия: для устранения пиковых концентраций и связанных с ними нежелательных побочных эффектов ЛВ. Это клинически важно для препаратов с узким терапевтическим индексом, имеющих концентрационно-зависимые токсические побочные эффекты (хинидин, дигоксин, теофиллин, антиконвульсанты, антибиотики, цитостатики и т. п.), или для препаратов, имеющих концентрационно-зависимые нежелательные эффекты, уменьшающие переносимость терапии (нитраты, антагонисты кальция и др.); для повышения эффективности ЛС, имеющих низкую биодоступность в результате неполного или медленного всасывания в ЖКТ

(Коржавых Э. А. Номенклатура лекарственных форм. Справочное пособие, М. , 2014)

Таблетки с модифицированным высвобождением это покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет изменять скорость и/или место высвобождения лекарственного вещества

Для модификации высвобождения применяют методы: ü физические (использование веществ, замедляющих всасывание, метаболизм и выведение лекарственного вещества); ü химические (получение труднорастворимых солей, замена одних функциональных групп на другие; введение новых химических группировок в состав молекулы исходного вещества); ü технологические (инкорпорирование в матрицу, покрытие специальными оболочками, использование в единой лекарственной форме компонентов с разной скоростью высвобождения и т. д.).

ТАБЛЕТКИ С УСКОРЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ это таблетки с модифицированным (ускоренным) наступлением действия лекарственного вещества. Ускорение всасывания лекарственного вещества может достигаться следующими способами: ü путем создания растворимых солей лекарственного вещества; ü повышения растворимости труднорастворимых веществ; ü получение твердых дисперсных систем

Технология создания быстрорастворимых/быстрораспадающихся пероральных ЛФ ü лиофилизация или сухое замораживание, ü сухая компрессия ЛВ в виде порошка или компрессия гранул, окруженных оболочкой, ü использование носителей, ü включением дополнительных веществ, способствующих быстрому распаду таблетки или потенцирующих всасывание.

Преимуществами ЛФ для полости рта являются: ü устранение эффекта пресистемного метаболизма ЛВ в портальной системе печени, в результате увеличивается биодоступность для таких ЛВ; ü предупреждение разрушения ЛВ в условиях ЖКТ, действие кислоты, протеолитических и других пищеварительных ферментов; ü быстрое начало действия, что может иметь клиническое значение для некоторых ЛВ; ü повышение комплайенса пациентов (более удобны в приеме - не требуют запивания и про глатывания)

Недостатки ЛФ для полости рта зависят от необходимости достижения локального или системного действия ЛВ. ü быстрая элиминация ЛВ из полости рта вследствие проглатывания слюны или приема пищи, что может уменьшать продолжительность локального действия и потребовать увеличения частоты приема препарата; ü неодинаковое распределение ЛВ в слюне при высвобождении из твердых или полужидких ЛФ, в связи с чем не во все области ротовой полости ЛВ попадает в достаточных количествах ü действие протеаз, приводящее к деградации ЛВ и снижению их стабильности (особенно важно для ЛВ пептидной природы); ü влияние вкусовых характеристик ü способность к местнораздражающему действию

Быстрорастворимая пленка - Quick. Dic™ Быстрорастворимая пленка может иметь толщину от 1 до 10 мм, площадь от 1 и более см 2, распадается после аппликации к языку в течение 5 10 с. ЛВ высвобождается в результате растворения и дезинтеграции пленки

Факторы, влияющие на всасывание в полости рта: ü гидрофильность, ü молекулярный вес, ü полярность

СУБЛИНГВАЛЬНЫЕ ЛФ Сублингвальная слизистая локализована на внутренней части языка и дне полости рта, она характеризуется высокой проницаемостью, быстрой скоростью всасывания и удовлетворительной биодоступностью для многих ЛВ. Сублингвальные ЛФ выпускают двух видов: ü быстрораспадающиеся таблетки ü мягкие желатиновые капсулы, содержащие жидкие формы ЛВ

БУККАЛЬНЫЕ ЛФ Буккальная (защечная) область имеет меньшую проницаемость и не может обеспечивать столь быстрое всасывание и хорошую биодоступность ЛВ в сравнении с сублингвальной областью, поэтому буккальные ЛФ используются для замедленного высвобождения и всасывания ЛВ. Кроме того, буккальная область полости рта содержит очень выраженный мышечный слой и менее подвижную слизистую оболочку, что создает условия для создания задерживающихся ЛФ (например, пластырей)

СТРОЕНИЕ БУККАЛЬНЫХ ЛФ матриксного типа, в которых ЛВ смешано, растворено или диспергировано в матриксе, резервуарного типа - в виде специального пластыря, имеющего несколько слоев - адгезивный, промежуточный и слой (полость) с ЛВ. Особенностью буккального пластыря ротовой полости является одностороннее или двустороннее высвобождение ЛВ: в первом случае ЛВ высвобождается через одну сторону пластыря, например, в сторону слизистой оболочки для достижения системного действия (при этом снаружи пластырь покрыт защитным слоем) или в ротовую полость - для достижения местного эффекта

Используемые полимеры для мукоадгезии и потенцирования проницаемости слизистой оболочки полости рта должны обладать определенными физико химическими свойствами: ü иметь необходимую способность к увлажнению на поверхности слизистой оболочки, обладать достаточной эластичностью для плотного взаимодействия с поверхностью слизистой и лучшей пенетрации, ü иметь преимущественно анионную гидрофильность за счет присутствия активных водородных ионов

СТРОЕНИЕ БУККАЛЬНЫХ ПЛАСТЫРЕЙ С ОДНОСТОРОННИМ (А, Б) И ДВУСТОРОННИМ (В) ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ В ПОЛОСТИ РТА

Перечень лекарственных веществ, которые имеют буккальный способ доставки

ТАБЛЕТКИ С ЗАМЕДЛЕННЫМ (ОТСРОЧЕННЫМ) ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Таблетки кишечнорастворимые или таблетки с покрытием кишечнорастворимым. При введении таблеток с отсроченным высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, обеспечивая замедленное начало действия лекарственного вещества. Основой пероральных ЛФ с замедленным высвобождением являются оболочки: прессованные, многослойные, кишечнорастворимые и др. ЛФ с замедленным высвобождением необходимы для: 1) препаратов с коротким периодом полувыведения (Т 1/2 Пожаловаться

Мы удаляем страницу по первому запросу с достаточным набором данных, указывающих на ваше авторство. Мы также можем оставить страницу, явно указав ваше авторство (страницы полезны всем пользователям рунета и не несут цели нарушения авторских прав). Если такой вариант возможен, пожалуйста, укажите об этом.

Инструкция по применению лекарств, аналоги, отзывы

Инструкция от таблетки.рф

Главное меню

Только самые актуальные официальные инструкции по применению лекарственных средств! Инструкции к лекарствам на нашем сайте публикуются в неизменном виде, в котором они и прилагаются к препаратам.

ПРЕДУКТАЛ ® МВ таблетки с модифицированным высвобождением

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РЕЦЕПТУРНОГО ОТПУСКА НАЗНАЧАЮТСЯ ПАЦИЕНТУ ТОЛЬКО ВРАЧОМ. ДАННАЯ ИНСТРУКЦИЯ ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ.

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕДУКТАЛ® МВ

Регистрационный номер: П N013215/01

Торговое название: Предуктал® MВ

Международное непатентованное название: триметазидин

Лекарственная форма: таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

1 таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: триметазидина дигидрохлорида 35 мг.

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат дигидрат 80,90 мг, повидон 8,70 мг, гипромеллоза 74,00 мг, магния стеарат 1,00 мг, кремния диоксид коллоидный 0,40 мг, макрогол,1317 мг; оболочка: сухой премикс для розовой оболочки N5361, состоящий из титана диоксида 0,6908 мг, красителя железа оксид красный 0,0103 мг, глицерола 0,2191 мг, гипромеллозы 3,6414 мг, магния стеарата 0,2191 мг, макрогола,0876 мг.

Описание: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета. Цвет таблетки на изломе: белый.

Код АТХ: С01ЕВ15.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Триметазидин предотвращает снижение внутриклеточной концентрации аденозинтрифосфата (АТФ) путем сохранения энергетического метаболизма клеток в состоянии гипоксии. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.

Триметазидин ингибирует окисление жирных кислот за счет селективного ингибировании фермента 3 кетоацил-КоАтиолазы (3-КАТ) митохондриальной длинноцепочечной изоформы жирных кислот, что приводит к усилению окисления глюкозы и ускорению гликолиза с окислением глюкозы, что и обусловливает защиту миокарда от ишемии. Переключение энергетического метаболизма с окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе фармакологических свойств триметазидина.

Экспериментально подтверждено, что триметазидин обладает следующими свойствами:

Поддерживает энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных органов во время ишемии;

Уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и изменений трансмембранного ионного потока, возникающих при ишемии;

Понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов в ишемических и реперфузированных тканях сердца;

Уменьшает размер повреждения миокарда;

Не оказывает прямого воздействия на показатели гемодинамики.

У пациентов со стенокардией триметазидин:

Увеличивает коронарный резерв, тем самым замедляя наступление ишемии, вызванной физической нагрузкой, начиная с 15-го дня терапии;

Ограничивает колебания артериального давления, вызванные физической нагрузкой, без значительных изменений частоты сердечных сокращений;

Значительно снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина короткого действия;

Улучшает сократительную функцию левого желудочка у больных с ишемической дисфункцией.

В количественном исследовании продолжительностью 2 месяца было показано, что добавление таблеток триметазидина с модифицированным высвобождением в дозе 35 мг к терапии атенололом в дозе 50 мг через 12 часов после приема внутрь приводило к значимому замедлению наступления ишемической депрессии сегмента ST при проведении нагрузочных тестов.

После приема внутрь триметазидин быстро абсорбируется и достигает максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 5 часов.

Свыше 24 часов концентрация в плазме остается на уровне, превышающем 75% концентрации, определяемой через 11 часов. Равновесное состояние достигается через 60 часов. Прием пищи не влияет на биодоступность триметазидина.

Объем распределения составляет 4,8 л/кг, что свидетельствует о хорошем распределении триметазидина в тканях (степень связывания с белками достаточно низкая, около 16 % in vitro).

Триметазидин выводится в основном почками, главным образом, в неизмененном виде.

Период полувыведения у молодых здоровых добровольцев около 7 часов, у пациентов старше 65 лет - около 12 часов.

Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с клиренсом креатинина (КК), печеночный клиренс снижается с возрастом пациента.

Показано, что у пациентов пожилого возраста при приёме суточной дозы 2 таблетки триметазидина в два приема, увеличение экспозиции в плазме крови не приводит к каким-либо более выраженным эффектам по сравнению с плацебо.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Кардиология: длительная терапия ишемической болезни сердца: профилактика приступов стабильной стенокардии в составе моно- или комбинированной терапии.

ЛОР-заболевания: лечение вестибуло-кохлеарных нарушений ишемической природы, таких как головокружение, шум в ушах, нарушение слуха.

Офтальмология: хориоретинальные нарушения с ишемическими компонентами.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Пациенты с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 15 мл/мин).

Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных пациентам до 18 лет назначение препарата не рекомендуется.

С осторожностью: пациенты с выраженной печеночной недостаточностью (клинические данные ограничены).

Беременность и период кормления грудью

Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, однако из-за отсутствия клинических данных применять препарат Предуктал® МВ во время беременности не рекомендуется.

Неизвестно, проникает ли триметазидин в грудное молоко. При необходимости применения препарата Предуктал® МВ в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Внутрь, по 1 таблетке 2 раза в сутки, утром и вечером, во время еды.

Продолжительность лечения определяется врачом.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Частота побочных эффектов, отмеченных при приеме триметазидина, приведена в следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Со стороны центральной нервной системы

Часто: головокружение, головная боль.

Очень редко: экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, акинезия), обратимые после отмены препарата.

Часто: кожная сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: ортостатическая гипотензия, «приливы» крови к коже лица.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Имеется лишь очень ограниченная информация о передозировке триметазидина. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Предуктал® МВ не предназначен для купирования приступов стенокардии и не показан для начального курса терапии нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда, а также при подготовке к госпитализации или в первые ее дни.

В случае развития приступа стенокардии следует пересмотреть и адаптировать лечение (лекарственную терапию или проведение реваскуляризации).

Влияние на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакций

Предуктал® МВ незначительно влияет на способность к управлению автотранспортом и выполнение работ, требующих повышенной скорости физической и психической реакции.

В связи с возможным развитием головокружения и других побочных эффектов следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 35 мг. По 30 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). 2 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

Упаковка для стационаров:

По 30 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). По 3 или 6 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

По 10 блистеров по 30 таблеток в блистере помещают в пачку картонную (пачку не маркируют). По 3 пачки картонные с инструкциями по медицинскому применению в коробку картонную с контролем первого вскрытия.

Специальных условий хранения не требуется.

Хранить в недоступном для детей местах.

3 года. Не применять после срока годности, указанного на упаковке.

Регистрационное удостоверение выдано ЗАО «Сервье», Россия

115054, Москва, Павелецкая пл. д. 2, стр. 3.

Произведено ООО «СЕРДИКС», Россия

ООО «Сердикс», Московская обл., Подольский район, д. Софьино, стр. 1/1.

По всем вопросам обращаться в представительство АО «Лаборатории Сервье»

Представительство АО «Лаборатории Сервье»:

115054, Москва, Павелецкая пл. д. 2, стр. 3

Pharmacokinetic and clinical evaluation of modified-release dosage forms

Сводное резюме

Основная цель настоящего руководства состоит в характеристике исследований, необходимых для изучения эффективности, безопасности, биофармацевтических и фармакокинетических свойств формуляций с модифицированным высвобождением после перорального, внутримышечного и подкожного введения и трансдермальных форм дозирования у человека и в установлении общих принципов планирования, проведения и оценки таких исследований. Пересмотр явил необходимость последующих исправлений. Более того, руководство содержит обновленные требования, предъявляемые к системам трансдермальной доставки лекарств (СТДЛ) и освещает рекомендации для конкретных формуляций с модифицированным высвобождением, например внутримышечных / подкожных депо-формуляций.

1.Введение (справочные сведения)

1.1.Виды модифицированного высвобождения и форм дозирования

Формы дозирования с модифицированным высвобождением - это формуляции, скорость и (или) место высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) которых отличаются от таковых формы дозирования с немедленным высвобождением, вводимой тем же путем. Такая намеренная модификация достигается за счет специального дизайна формуляции и (или) методов производства. К формам дозирования с модифицированным высвобождением, охваченным настоящим руководством, относятся перорально, внутримышечно, подкожно вводимые формы дозирования с модифицированным высвобождением и трансдермальные формы дозирования.

 Формы дозирования с пролонгированным высвобождением : формы дозирования с пролонгированным высвобождением - это формы дозирования с модифицированным высвобождением, проявляющие длительное высвобождение по сравнению с таковым формы дозирования с немедленным высвобождением, вводимой тем же путем.

 Форма дозирования с отсроченным высвобождением : высвобождение действующего вещества из подобных форм дозирования с модифицированным высвобождением откладывается на определенный промежуток времени после введения или нанесения формы. Последующее высвобождение схоже с таковым формы дозирования с немедленным высвобождением.

 Формы дозирования с многофазным высвобождением :

o двухфазное высвобождение : первая фаза высвобождения лекарства определяется быстрым высвобождением части дозы, создающей терапевтическую концентрацию лекарства сразу после введения. Вторая фаза продленного высвобождения обеспечивает поступление части дозы, необходимой для поддержания эффективной терапевтической концентрации в течение пролонгированного периода;

o пульсирующее высвобождение : пульсирующее высвобождение направлено на доставку порции высвобождаемого лекарства через определенные промежутки времени.

 Многоединичный : многоединичная форма дозирования содержит множество единиц, например пеллет или гранул, каждая из которых содержит вспомогательные вещества, контролирующие высвобождение: например, в желатиновой капсуле или спрессованные в таблетку.

 Одноединичный : одноединичные формы дозирования состоят только из одной единицы, например осмотическая таблетка.

 Внутримышечные / подкожные депо-формуляции : депо-инъекция - это обычно препарат для подкожного или внутримышечного введения, высвобождающий свое активное соединение непрерывно в течение определенного периода времени. Подкожные депо-формуляции включают в себя имплантаты.

 Трансдермальные системы доставки лекарства (СТДЛ) : СТДЛ или трансдермальный пластырь - это гибкий фармацевтический препарат различного размера, содержащий одно или более действующих веществ, наносимый на неповрежденную кожу в целях достижения системной доступности.

В зависимости от способа диспергирования лекарственного вещества в других компонентах пластыря выделяют две основные разновидности систем трансдермальных пластырей:

o матричные системы с высвобождением лекарства, основанным на диффузии лекарственного вещества;

o резервуарные системы, содержащие специальную камеру с жидким лекарством, высвобождение которого контролируется мембраной.

1.2.Основание разработки

Разработка формуляции с модифицированным высвобождением должна основываться на хорошо установленной клинической необходимости (например, повышении приверженности и (или) безопасности пациентов) и на единстве физиологических, фармакодинамических и фармакокинетических аспектов.

Досье, предоставляемое для обоснования заявления о регистрации, должно содержать полное обоснование:

 физической формы изделия, модифицирующего высвобождение, и механизма формы высвобождения;

 выбора формы дозирования с характеристикой in vitro и in vivo функциональных характеристик препарата;

 выбора содержания действующего вещества в единице формы дозирования;

 клинического обоснования новой формы дозирования, в особенности по отношению к предлагаемым показаниям и режиму дозирования.

1.2.1.Клиническое основание

Форма дозирования с пролонгированным высвобождением может быть приемлема, если действующее вещество способно оказывать желаемое клиническое действие при ФК-профиле, отличающемся от достигаемого при применении формы с немедленным высвобождением. Формуляция с пролонгированным высвобождением может иметь ряд преимуществ перед формой с немедленным высвобождением. Например:

 сниженными флуктуациями плазменной концентрации лекарства, способными обеспечить более постоянные эффекты и (или) сниженную частоту и (или) интенсивность нежелательных лекарственных реакций;

 меньшей частотой введения и тем самым потенциальным повышением приверженности пациентов;

 непероральным путем введения (в/м / п/к и СТДЛ).

Форма с двухфазным модифицированным высвобождением может быть целесообразна при необходимости быстрого начала действия в дополнение к характеристикам пролонгированного высвобождения.

Разработка формы дозирования с отсроченным высвобождением может быть целесообразна для защиты действующего вещества от кислой среды желудка, для защиты желудка от действующего вещества или если высвобождение действующего вещества нацелено на определенный сегмент кишечника.

Разработка формы дозирования с пульсирующим высвобождением может быть целесообразна, если вмешательство требует коррекции на циркадный ритм причинного состояния или если желательна меньшая частота дозирования, однако для обеспечения эффективности необходим флуктуирующий профиль плазменной концентрации формуляции с немедленным высвобождением.

1.2.2.Вопросы применения и режима дозирования

Условия введения формуляции с модифицированным высвобождением и - сообразно обстоятельствам - ее применения вместе с формуляцией с немедленным высвобождением необходимо четко отразить в следующих ситуациях:

 в начале терапии;

 при необходимости подбора дозы;

 для поддержания терапевтического эффекта;

 при купировании острых состояний;

 у таких особых групп, как пожилые, дети и пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Необходимо обосновать отсутствие дозировок формы с модифицированным высвобождением, покрывающих все необходимые дозы, например меньшую дозу для особых групп.

В соответствующих случаях необходимо дать рекомендации по смене между формуляциями с немедленным и модифицированным высвобождением. Если применимо, необходимо дать специальные рекомендации, обеспечивающие оптимальные условия применения (например, указания не жевать или разламывать таблетки и т. д.).

2.Сфера применения

Цель настоящего руководства - охарактеризовать исследования, необходимые для изучения характеристик систем доставки с модифицированным высвобождением у человека, и установить общие принципы планирования, проведения и оценки соответствующих исследований. Вместе с тем точные виды и число необходимых исследований необходимо определять в индивидуальном порядке, исходя из внутренних свойств действующего вещества, пути введения, разновидности системы доставки и предлагаемого(ых) показания(й) к применению. В руководстве рассматриваются пероральные формуляции, внутримышечные депо-формуляции, подкожные имплантаты и трансдермальные формы дозирования, содержащие химически охарактеризованные лекарственные вещества.

Каждое из обстоятельств, при которых может быть разработана формуляция с модифицированным высвобождением (МВ), требует отдельных указаний и стандартов. Такие обстоятельства делятся на три группы:

 заявления на формы с модифицированным высвобождением новых химических сущностей (НХС);

 заявление на формуляцию с модифицированным высвобождением лекарства, зарегистрированного в составе формуляции с другой скоростью высвобождения (например, формуляции с немедленным высвобождением);

Таблица 9

Характеристика таблеток по характеру высвобождения действующего вещества

Лекарственная форма	Характеристика	Длительность действия, ч
Таблетки с замедленным высвобождением - retard (SR/ER)	Матриксный тип (послойно растворяющаяся основа и микрогранулы, высвобождая очередную порцию лекарственного вещества)
Таблетки рапид-ретард – rapid-retard (SL)	Матриксная система с микрогранулами с 2-фазным высвобождением
Таблетки с контролируемым высвобождением (СС)	Двухслойные системы с наружным слоем гидрогеля и внутренним ядром
Таблетки с контролируемым высвобождением (XL)	Система с матриксом и микрокапсулами с растворимой оболочкой, контролирующей высвобождение (пеллеты)
Таблетки с контролируемым отсроченным высвобождением (TIMERx)	Система на основе гидрофильного гель-образующего матрикса, высвобождающего лекарственное вещество через латентный период
Гастроинтерстициальные (желудочно-кишечные) терапевтические системы (GITS)	Система осмотического действия с контролируемым высвобождением
Таблетки с модифицированным высвобождением - Sustained Action (SA), Long Acting (LA)	Матрикс с распределенными микрочастицами (в которых действующее вещество равномерно распределено в объеме гидрофильного матрикса, что обеспечивает его замедленное и практически линейное высвобождение, а следовательно, и равномерное действие препарата в течение суток).

___________________________________________________

Примечание: Таблетки пролонгированного действия требуют особого обращения. Их нельзя крошить, растворять или рассасывать в полости рта. Эти лекарства нужно глотать сразу, запивая водой. Запрещается делить таблетку с целью уменьшить дозировку, если в инструкции не сказано, что можно это делать.

Задание: Выписать таблетки «Метиндол ретард», уп. 50 шт; 1 табл. содержит индометацина 75 мг.

Rp.: Indometacini 0,075

Da tales doses N. 50 in tabulettis retard

Signa: Внутрь по 1 табл. 1 раз в сутки (вечером)
в течение 5–7 дней

Rp.: Nifedipini 0,02

Da tales doses N. 40 in tabulettisrapid-retard

Signa: По 1 табл. 2 раза в суткипосле еды, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости

Задание: Выписать 20 капсул* ретард дилтиазема по 0,12

Rp.: Diltiazemi 0,12

Da tales doses N. 20 in capsulis retard

Signa: По 1 капсуле в день

_________________________________________

2.5. ДРАЖЕ (DRAGEE)

Драже (фр., нескл., употребляется в форме единственного числа dragée или в форме множественного числа dragées ) -твердая дозированная лекарственная форма, получаемая послойным нанесением активных действующих веществ на микрочастицы инертных носителей с использованием сахарных сиропов(Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00;пр. МЗ РФ от 27.07.2016 № 538н ).

Сокращенная рецептурная пропись. Драже выписывают только одним способом: на первом месте после Rp. пишут Dragee .

Выписывание драже по МНН

Задание: Выписать драже аминазина (хлорпромазина). РД - 0,025. N = 30.

Rp.: Dragee Aminazini 0,025

DatalesdosesN. 30.

Signa: По 1 драже 3 раза в день

Выписывание дражепо торговому наименованию (в случаях, перечисленных в п. 1.3.4). Пропись начинают с наименования лекарственной формы (dragees -мн. ч.) , затем указывают торговое наименование драже в кавычках с большой буквы в им. п. и их количество. Дозу у таких драже не указывают.

Задание: Выписать драже «Ревит» (ретинол + тиамина гидрохлорид + рибофлавин + аскорбиновая кислота), уп.100 шт.

Rp.: Dragees «Revitum » N. 100

Signa: По 1 драже 2 раза в день

через 15 мин после еды

2.6. СУППОЗИТОРИИ (SUPPOSITORIA)

Суппозиторий (им. п. ед. ч. - suppositorium ; i n; в. п. ед. ч. - suppositorium; в. п. мн. ч. - suppositoria ) – твердая при комнатной температуре дозированная лекарственная форма, содержащая одно или более действующих веществ, растворенных или диспергированных в подходящей основе, предназначенная для введения в полости тела и расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела (ОФС.1.4.1.0013.15ГФ XIII ).

Суппозитории – твердая дозированная лекарственная форма, состоящая из основы и лекарственных веществ, расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела (Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00; пр. МЗ РФ от 01.11. 2001 г. № 388).

Суппозитории – твердая дозированная лекарственная форма, предназначенная для введения в полость тела и расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела (пр. МЗ РФ от 27.07. 2016 г. N 538н).

Большинство ЛФ с замедленным высвобождением основано на технологии Geomatrix (Skye Pharma Plc. , США). Они имеют многослойное строение: ядро с ЛВ и несколько оболочек, благодаря модификации свойств которых достигается требуемый уровень высвобождения.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ ОСМОТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ Пероральные осмотические системы действуют на основе простейших осмотических насосов (OROSTM, Alza Corp.). Их используют для высвобождения ЛВ, находящихся в твердом состоянии, но способных образовывать насыщенные растворы. Система имеет общий резервуар для ЛВ и осмотического вещества, или же само ЛВ играет роль осмотического вещества. Резервуар содержит отверстие, которое выполняется с помощью лазерного луча диаметром 300 500 микрон. Через ригидную полупроницаемую оболочку, окружающую резервуар, вода поступает из ЖКТ, образуя насыщенный раствор ЛВ и создавая осмотическое давление, в результате которго растворенное ЛВ выдавливается из отверстия со скоростью, равной скорости проникновения жидкости в систему. По мере выхода растворенной части ЛВ новая порция воды, поступающая в резервуар, дальше растворяет ядро из ЛВ и т. д.

Более продвинутой модификацией простой осмотической системы является многослойная таблетка, предназначенная для высвобождения двух ЛВ из одной системы при комбинированной терапии или двух порций лекарственного средства.

L-OROS™-СИСТЕМА (Alza Corp.) ü двухслойная камера, ü имеет форму капсулы ü предназначена для повышения биодоступности водонерастворимых ЛВ Система HARDCAP Имеет твердую капсулу под полупроницаемой мембраной и дополнительный барьерный слой, разделяющий камеру с ЛВ и слой осмотического вещества.

В системе SOPTCAP камера с ЛВ окружена мягкой желатиновой оболочкой и дополнительным барьерным слоем, препятствующим растворению желатиновой оболочки; отверстие для высво бождения ЛВ проникает через полупроницаемую мембрану, слой осмотического вещества и барьерный слой. Когда осмотическое вещество расширяется и сдавливает мягкую желатиновую оболочку, она разрывается, и через отверстие высвобождается ЛВ.

Пероральные ЛФ с замедленным высвобождением (ретардные) характеризуют ся созданием постоянной плазменной концентрации (плато) в течение пролонгированного периода времени. На рисунке представлен идеальный фармакокинетический профиль ЛФ с замедленным высвобождением, которая образует плато в диапазоне терапевтического коридора, в сравнении с ЛФ с обычным высвобождением, которая дозируется 3 раза в сутки и образует значительные колебания концентрации в интервале дозирования со снижением в субтерапевтическую зону или развитием токсической концентрации.

Фармакокинетическими параметрами, характеризующими ЛФ с замедленным высвобождением, являются: 1) время плато - время, в течение которо го плазменная концентрация превышает 75% от Сmах; 2) остаточная концентрация в конце интервала дозирования, определяемая как процент от Сmах; 3) пиковые и остаточные характеристики - процент флуктуации между Сmах и Cmin, процент флуктуации AUC. Время плато и остаточная концентрация характеризуют мощность ретардной формы, а процент флуктуации - стабильность кинетики.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С ПУЛЬСИРУЮЩИМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Пероральные формы с пульсирующим или прерывистым высвобождением, или хронотропные системы доставки ЛВ, создаются для 1) ЛВ, требующих времязависимого высвобождения в соответствии с циркадными ритмами организма или особенностями патогенеза заболеваний 2) ЛВ, подвергающихся деградации в желудке (под действием соляной кислоты или протеолитических ферментов), вызывающих раздражение слизистой оболочки желудка или развитие тошноты и рвоты приеме внутрь 3) обеспечения целенаправленного высвобождения в системе ЖКТ, например, для лечения локальных заболеваний тонкой или толстой кишки

Основной принцип действия пероральных пульсирующих систем доставки основан на создании латентного периода, препятствующего преждевременному высвобождению ЛВ, после которого препарат высвобождается одномоментно или замедленно А- система с латентным периодом и пульсирующим высвобождением Б и В – системы с латентным периодом и замедленным, контролируемым высвобождением.

Пероральные ЛФ с пульсирующим высвобождением ЛВ могут быть представлены: ü матриксными таблетками или капсулами с полупроницаемой, биоэрозивной или разрывающейся оболочкой, ü системами осмотического действия ü системой с множественными микрочастицами (микрогранулами, пеллетами), оболочки которых способны изменять проницаемость Схема строения лекарственной формы с пульсирующим высвобождением на основе разрывной и биоэрозивной оболочки

ТЕХНОЛОГИЯ OROS® (OROS® Delayed Push-Pill System, Alza Corp.) В ней дополнительно под полупроницаемую наружную оболочку вводится слой полимерного вещества, обеспечивающего латентный период требуемой продолжительности (4 5 ч) и отсроченное начало действия таблетки (controlled onset extended release- COER). Такие ЛФ, принятые в вечернее время, позволяют создавать опти мальные концентрации препарата в уязвимые периоды суток, например, ранние утренние часы, когда высок риск развития приступов заболевания (приступ бронхи альной астмы, сердечные приступы и т. д.). Модификация L-OROS®

Programmable Oral Release Time - PORT system® Капсула незамкнута и имеет наружную желатиновую оболочку, под которой помещают ЛВ немедленного высвобождения; между двумя частями капсулы находится нерастворимая полимерная пробка, создающая латентный период для повторного высвобождения порции ЛВ. После проглатывания и растворения желатиновой капсулы одномоментно высвобождается первая доза ЛВ; далее по мере проникновения жидкости через полупроницаемую оболочку внутрь другой части капсулы и набухания осмотического вещества создается осмотическое давление, которое выталкивает пробку и высвобождает вторую дозу ЛВ.

Пероральные мукоадгезивные системы доставки (gastro-intestinal mucoadgesive systems) Механизм мукоадгезии заключается в способности мукоадгезивных материалов прилипать к влажной слизистой поверхности с помощью неспецифических физико химических механизмов с образованием связей с ионами водорода

Клинические преимущества задерживающихся ЛФ: ü Уменьшение колебаний терапевтического эффекта для ЛВ с концентрационно зависимым действием, предупреждение развития концентрационно зависимых побочных эффектов; ü Пролонгирование периода удержания терапевтической концентрации для ЛВ, имеющих времязависимую фармакодинамику (например, бета лактамовые антибиотики, клиническая эффективность которых ассоциируется не с пиковой концентрацией, а с периодом времени, когда концентрация превышает терапевтический уровень); ü Предупреждение нежелательной активации контррегуляторных механизмов, феномена рикошетных реакций, толерантности благодаря медленному высвобождению и всасыванию; ü Уменьшение нежелательного действия ЛС в толстой кишке, так как основное высвобождение ЛВ происходит в верхних отделах ЖКТ. Этот эффект клинически важен для предупреждения развития дисбактериоза кишечника и резистентности микроорганизмов для пероральных форм антибиотиков.

ТАБЛЕТКИ С МНОГОФАЗНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ü Таблетки многофазные ü Таблетки рапид ретард Таблетки многофазные таблетки пролонгированные, получаемые путем прессования смеси гранулятов, имеющих обычно различный цвет и разную скорость высвобождения одного и того же лекарственного вещества. Таблетки рапид ретард таблетки с двухфазным высвобождением, содержащие смесь микрогранул с быстрым и с пролонгированным высвобождением ЛВ. Обеспечивают быстрое наступление эффекта и длительное действие ЛВ. В зависимости от степени управления процессом высвобождения таблетки с модифицированным высвобождением подразделяются на таблетки с контролируемым высвобождением и пролонгированные.

ТАБЛЕТКИ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Высвобождение будет контролируемым при соблюдении следующих условий: ü известен вид математической зависимости количества высвободившегося ЛВ от параметров, влияющих на процесс высвобождения (отличие от пролонгированных лекарственных форм); ü ЛВ высвобождается согласно фармакокинетически рациональной скорости или скоростной программе; ü на скорость высвобождения не влияют или влияют незначительно физиологические условия (р. Н и ферментный состав желудочно кишечных жидкостей и др.), так что она определяется свойствами самой таблетки и может быть теоретически предсказана с достаточной точностью. Если какое-либо из этих условий не выполняется, тогда таблетки относят к пролонгированным формам!!!

Таблетки с контролируемым высвобождением включают таблетки плавающие и таблетки с микрокапсулами контролируемым высвобождением Неконтролируемое удаление

Концентрации ЛВ в плазме для обычного препарата, препарата с замедленным высвобождением нулевого порядка и препарата с замедленным высвобождением

Таблетки плавающие Таблетки, образующие в организме гидродинамически стабилизированную систему Положение плавающих и неплавающих таблеток в желудке

Технология плавающих таблеток На основе газообразующих веществ На основе других веществ (например, гидроколлоидов)

Механизм действия флотирующей системы на основе газообразования В качестве газообразующих веществ используют карбонаты (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция или альгинат), вступающие в химическую реакцию с кислотой в желудке с образованием С 02, что приводит к выталкиванию системы на поверхность желудочной жидкости, подобно бую. Газообразующие вещества могут включаться в состав матрикса в виде пузырьков, которые заполняются газом, или в специальной газообразующей камере в системах резервуарного типа. Механизм действия флотирующей системы на основе газообразования А- исходное строение Б – растворение слоя лекарственного вещества быстрого высвобождения В – образование гелеобразного слоя Г – набухание системы за счет образования газа Д – биодеградация системы

Основу флотирующих систем доставки, не связанных c газообразованием, составляют гидроколлоиды, способные к образованию в своей структуре пузырьков, в результате набухания заполняющихся воздухом. Это приводит к изменению объемной плотности системы и создает плавающий эффект ЛФ (по типу пробки). Кроме того, образование геля первоначально может происходить на поверхности системы; при этом поверхностный гелевый слой выполняет две функции: контролирует диффузию жидкости внутрь системы и высвобождает ЛВ из системы. Этот принцип устройства флотирующей системы доставки называют гидродинамически балансирующей системой.

Преимуществами флотирующих систем доставки являются: Увеличение времени всасывания ЛВ с узким «окном всасывания» , для которых ЛФ с замедленным высвобождением не обеспечивают необходимой биодоступности из-за короткого времени транзита по верхним отделам ЖКТ; дополнительное использование технологий замедления высвобождения во флотирующих системах способствует не только повышению биодоступности, но и контролируемого высвобождения (кинетики нулевого порядка); Обеспечение целенаправленного высвобождения ЛС непосредственно в желудке, что создает возможность развития локальных эффектов ЛС и уменьшения нежелательных эффектов в других отделах ЖКТ; Флотирующие системы, имеющие длительный период задерживания в желудке могут способствовать уменьшению кратности назначения ЛС в сравнении с обычными ЛФ

Таблетки с микрокапсулами Пероральные таблетки с контролируемым высвобождением ЛВ, представляющие собой прессованную таблетку, содержащую микрокапсулы ЛВ в слое вспомогательных веществ, предохраняющих микрокапсулы от механического разрушения (удар, сжатие).

A) NEXIUM MUPS (AZ) на рынке Канады; B) MUPS ингибитора протонной помпы лансопразола (Takeda); C) THEO DUR (Schering)

Процесс высвобождения ЛВ из пеллет происходит в несколько фаз: Проникновение воды через оболочку внутрь пеллеты, где содержится твердое ядро ЛВ; Образование насыщенного раствора из поверхностно расположенной части ЛВ, высвобождение растворенного ЛВ через мембрану с постоянной скоростью; Дальнейшее растворение ЛВ с образованием ненасыщенного раствора, снижение скорости высвобождения ЛВ

ТАБЛЕТКИ ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ (от лат. prolongare - удлинять, longus - длинный, длительный) - таблетки, из которых ЛВ высвобождается несколькими порциями или медленно и равномерно, обеспечивая увеличение продолжительности действия ЛВ путем замедления его высвобождения.

К достоинствам таблеток пролонгированных относят: ü уменьшение частоты приема; ü уменьшение курсовой дозы; ü устранение раздражающего действия ЛВ на ЖКТ; возможность уменьшения частоты проявления побочных эффектов. Существуют следующие таблетки пролонгированные: таблетки ретард, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки имплантируемые, или депо.

Таблетки ретард Таблетки с периодическим высвобождением. Обычно представляют собой микрогранулы с лекарственным веществом, окруженные полимерной матрицей. Механизм высвобождения заключается в послойном растворении матрицы или микрогранул, что обеспечивает высвобождение очередной порции лекарственного вещества. В зависимости от технологии получения различают таблетки ретард двух принципиальных типов: ü резервуарного ü матричного Существуют также таблетки ретард с другими механизмами высвобождения: отсроченным высвобождением, непрерывным и равномерно продленным высвобождением

Таблетки ретард резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее ЛВ, и полимерную (мембранную) оболочку, которой определяется скорость высвобождения

Таблетки ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено ЛВ, и часто имеют вид обычной таблетки. После приема, гидрофильная матричная таблетка образует гелевый слой, который регулирует высвобождение ЛВ. Наиболее важный аспект матричных систем – размер и однородность распределения частиц полимера, например, гипромеллозы в таблетке. Схематично профиль растворения матричных таблеток показан ниже.

Таблетки с ионитами – продление действия ЛВ осуществляется путем увеличения молекулы за счет осаждения на ионнообменной смоле. Вещества, связанные с ионнообменной смолой, становятся нерастворимыми и высвобождение ЛВ в ЖКТ основано только на обмене ионов. Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов. Схематическое изображение структуры ионита

Таблетки двуслойные таблетки, полученные из раздельно приготовленных гранулятов, образующих два отчетливо видных слоя (часто различного цвета), обычно с целью разделения несовместимых лекарственных веществ. Могут предназначаться для обеспечения двухфазного высвобождения ЛВ.

Таблетки многослойные - позволяют сочетать в одной таблетке вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие ЛВ, регулировать последовательность их всасывания в определенные промежутки времени. Каркасные таблетки относятся к лекарственным формам пролонгированного действия. ЛВ из них высвобождается путем вымывания. Скорость высвобождения ЛВ определяют такие факторы, как природа вспомогательного вещества и растворимость ЛВ, соотношение лекарственного и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения.

Таблетки Spacetabs - таблетки с ЛВ, включенным в твердую жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности. Таблетки Lontabs - таблетки с пролонгированным высвобождением ЛВ. Ядро таблеток представляет собой смесь ЛВ с высокомолекулярными соединениями, восками, ЛВ медленно растворяются с поверхности. Таблетки Repetabs - таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие ЛВ. Состоят из наружного слоя с ЛВ, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, содержащего еще одну терапевтическую дозу ЛВ.

ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИПИДНЫХ МИКРОЧАСТИЦ ГОМОГЕНИЗАЦИЯ Гомогенизация с высокой степенью измельчения (роторная) Ультразвуковое диспергирование Гомогенизация высоким давлением Тепловая гомогенизация Холодная гомогенизация Эмульгирование (как этап)

Ø ЭМУЛЬГИРОВАНИЕ Липофильный материал растворяется в несмешивающимся с водой растворителе, затем происходит эмульгирование в водной фазе для получения эмульсии масло/вода. Выпаривание растворителя осуществляется путем снижения давления, образуется дисперсия липидных наноносителей Ø МИКРОЭМУЛЬГИРОВАНИЕ Включает в себя этап создания микроэмульсии

-Криоэлектронная микрофотография выбранной дисперсии, содержащей 5% CM. (A и B) Дисперсия стабилизированная системой фосфолипид/соль желчи (3, 2/0, 8%). (B) Нестабильная фракция, пузыреобразные частицы ясно видны. (C) Дисперсия, стабилизированная 4% раствором натрия олеата. (D) Дисперсия, стабилизированная 4% раствором поливинилового спирта. (E) Дисперсия, стабилизированная 4% раствором poloxamer 188. (F) Дисперсия, стабилизированная 4% раствором Tween 80. Увеличенная иллюстрация влияния формы частиц от системы стабилизатора. Микрофотография после замораживание размол отображает частицы CM, имеющие лкоподбную внутреннюю структуру (3, 2% S 100, Бар = 140 нм). Схематическая модель изображает структуру цилиндрических и спиральных наночасиц. Сокращения: CM, холестерина миистат; S 100, очищенный лецитин соевых бобов Lipoid S 100; SGC, натрия гликохолат.

Таблетки с периодическим высвобождением Пролонгированные таблетки, при введении которых в организм ЛВ высвобождается порциями, что по существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приемом таблеток каждые 4 часа. Обеспечивают повторное действие лекарственных веществ. В этих таблетках одна доза лекарственного вещества обычно отделяется от другой барьерным слоем, который может быть пленочным, прессованным или дражжированным. К таблеткам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные ("дуплекс"), таблетки многослойные.

Таблетки с непрерывным высвобождением Пролонгированные таблетки, при введении которых в организм высвобождается начальная доза ЛВ, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации.

К ЛФ с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и др. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. ЛВ высвобождается путем вымывания.

Поперечный разрез плунжерно-щелевой гомогенизатора. Макроэмульсия пропускается через очень маленькую щель гомогенизатора, чтобы получить микро- и нанокристаллы

Двухшаговый процесс получения лекарственных микро и нанокристаллсодержащих соединений: суспензия лекарственного вещества получена гомогенизацией высокого давления (Micron Lab 40) далее подвергается распылительной сушке (Mini Bu¨ chi). Получена матрица, содержащая микро и нанокристаллы лекарственного вещества

Двухшаговый процесс получения многослойного ядра, содержащего микро и нанокристаллы лекарственного вещества: суспензию лекарственного вещества, полученную гомогенизацией высокого давления (Micron Lab 40) наслаивают на сахарные сферы с последующим покрытием полимерной оболочкой для модификации лекарственного высвобождения

КОМПЛЕКСЫ ВКЛЮЧЕНИЯ: ПОНЯТИЕ И МЕХАНИЗМ ОБРАЗОВАНИЯ ВКЛЮЧЕНИЯ Комплексы включения лекарственных веществ с циклодекстринами используют для моделирования лиганд рецепторных взаимодействий, а также для повышения стабильности, растворимости и биологической доступности лекарственных веществ. Гидрофобная полость циклодекстринового кольца может вмещать в себя подходящую молекулу «гостя» и образовывать комплекс. В комплексах включения одна или несколько молекул гостя (или субстрата) включаются (инкапсулируются) в другие молекулярные структуры и удерживаются в них. Комплексы включения содержат в себе гидрофобные межмолекулярные взаимодействия сходные с теми, что содержатся во многих биологических системах (фермент/субстрат; антиген/антитело). Необходимым условием для образования комплекса включения является то, что «гость» должен быть подходящего размера и формы для включения в полость «хозяина» .

Типы комплексов включения Полимолекулярный комплекс включения. «Хозяин» содержит в своей структуре решетку из «ограничивающих» молекул, формирующих канал ил полость, включающую молекулу «гостя» . Макромолекулярный комплекс. «Хозяин» содержит в своей структуре трехмерную кристаллическую решетку, способную удерживать молекулу «гостя» . Мономолекулярный комплекс или молекулярная инкапсуляция.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СВЕРХКРИТИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЕЙ Жидкость называется сверхкритичной, когда она сжимается выше своего критического давления (Pc) и нагревается выше своей критической температуры (Tc). В промышленном применении, эта технология способна заменить обычную рекристаллизацию и процесс измельчения, в основном из за качества и чистоты конечных частиц и экологической выгоды

Основные этапы 1) ЛВ растворяется в СО 2 в камере высокого давления. 2) Раствор пропускается через сопло (форсунку) для быстрого снижения давление. 3)При высоком давлении, лекарственное вещество растворяется в СО 2, а если снизить давление до комнатного значения, лекарственное вещество выпадает в осадок в виде мелких частиц. 4) Быстрый сброс давления (разгерметизация) приводит к очень быстрой скорости оседания, тем самым обеспечивая получение маленьких частиц лекарственного вещества. 5)Осажденные частицы лекарственного вещества собираются в рукавном фильтре при комнатном давлении.

Частицы аминобензойной кислоты, полученные (A) RESS и (B) RESS–SC. Сокращения: RESS, быстрое расширение суперкритического раствора; RESS–SC, быстрое расширение суперкритического раствора твердого сорастворителя

Ограничения использования Подходит не всем лекарственным веществам. Низкие значения растворимости большинства лекарственных веществ в сверхкритическом углекислом газе (например, растворимость гризеофульвина всего 18 частей на миллион (мкл/л). Следовательно, для получения 18 моль гризеофульвина, необходимо использовать один миллион моль CO 2 (например, 1 г частиц гризеофульвина с приблизительно 7 кг CO 2)) Затруднения на стадии сбора готового продукта (порошок ЛВ диспергирован вбольшом объеме углекислого газа, что требует эффективной фильтрации)

Особый интерес среди пролонгированных лекарственных форм представляют таблетки.

Таблетки пролонгированные (синонимы - таблетки с пролонгированным действием, таблетки с пролонгированным высвобождением) - это таблетки, лекарственное вещество из которых высвобождается медленно и равномерно или несколькими порциями. Данные таблетки позволяют обеспечивать терапевтически действующую концентрацию лекарственных веществ в организме в течение длительного периода времени.

Основными достоинствами данных лекарственных форм являются:

- возможность уменьшения частоты приёма;
- возможность уменьшения курсовой дозы;
- возможность устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт;
- возможность уменьшить проявления основных побочных эффектов.

К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:

- концентрация лекарственных веществ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определённого периода времени;
- вспомогательные вещества, введённые в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;
- способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.

Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания лекарственных веществ. В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы ретард и лекарственные формы депо. С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным и отсроченным высвобождением. Лекарственные формы депо (от франц. depot - склад, откладывать. Синонимы - лекарственные формы депонируемые) - это пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение.

Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта. Преимуществом является то, что их можно вводить с более продолжительными интервалам (иногда до недели).

В данных лекарственных формах замедление всасывания, как правило, достигается применением трудно растворимых соединений лекарственных веществ (соли, эфиры, комплексные соединения), химической модификацией - например, микрокристаллизация, помещением лекарственных веществ в вязкую среду (масло, воск, желатин или синтетическая среда), использованием систем доставки - микросферы, микрокапсулы, липосомы.

Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:

Инъекционные формы - раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций.

Имплантационные формы - таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), плёнки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные. Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм используется термин "пролонгированный" или более общий - "с модифицированным высвобождением".

Лекарственные формы ретард (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный; синонимы - ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - это пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие в организме запас лекарственного вещества и его последующее медленное высвобождение. Данные лекарственные формы применяются преимущественно перорально, однако иногда используются и для ректального введения.

Для получения лекарственных форм ретард используют физические и химические методы.

К физическим относят методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание лекарственных веществ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др.

Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов. Вещества, связанные с ионнообменной смолой, становятся нерастворимыми и их высвобождение из лекарственных форм в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита и от количества его разветвлённых цепей.

В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов - резервуарного и матричного.

Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее лекарственное вещество и полимерную (мембранную) оболочку, которая определяет скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образуют конечную форму (пеллеты, микрокапсулы).

Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено лекарственное вещество и очень часто имеет вид простой таблетки. К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двухслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард форте, ретард мите и ультраретард, таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием плёночным и т.д.

С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением и отсроченным высвобождением.

Лекарственные формы с периодическим высвобождением (синоним - лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм лекарственное вещество высвобождается порциями, что по - существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приёмом в течение каждых четырёх часов. Они обеспечивают повторное действие лекарственного средства.

В этих лекарственных формах одна доза отделяется от другой барьерным слоем, который может быть плёночным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза лекарственного вещества может высвобождаться либо через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, либо в определённое время в необходимом отделе пищеварительного тракта.

Так при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть лекарственного вещества может высвобождаться в желудке, а другая в кишечнике. При этом период общего действия препарата может продлеваться в зависимости от числа доз лекарственного вещества, находящегося в нём, то есть от числа слоёв таблетки. К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и таблетки многослойные.

Лекарственные формы с непрерывным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении в организм которых высвобождается начальная доза лекарственного вещества, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства. Они являются более эффективными по сравнению с формами с периодическим высвобождением, так как обеспечивают постоянную концентрацию лекарственного вещества в организме на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями.

К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и другие.

Лекарственные формы с отсроченным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы. Они обеспечивают замедленное начало действия лекарственного вещества. Примером данных форм могут служить суспензии ультралонг, ультраленте с инсулином.

Номенклатура таблеток пролонгированных включает следующие таблетки:

- имплантируемые или депо;
- таблетки ретард;
- каркасные;
- многослойные (репетабс);
- многофазные;
- таблетки с ионитами;
- "просверленные" таблетки;
- таблетки, построенные на принципе гидродинамического баланса,
- таблетки пролонгированного действия с покрытием;
- таблетки, гранулы и драже, действие которых обусловливается матрицей или наполнителем; имплантируемые таблетки с регулируемым высвобождением лекарственного вещества и др.

Таблетки имплантируемые (син. - имплантаблеты, таблетки депо, таблетки для имплантации) - это стерильные тритурационные таблетки с пролонгированным высвобождением высокоочищенных лекарственных веществ для введения под кожу. Имеет форму очень маленького диска или цилиндра. Данные таблетки изготавливаются без наполнителей. Данная лекарственная форма является очень распространённой для введения стероидных гормонов. В зарубежной литературе также используется термин "пеллеты". Примеры - Дисульфирам, Долтард, Эспераль.

Таблетки ретард - это пероральные таблетки с пролонгированным (в основном с периодическим) высвобождением лекарственных веществ. Обычно представляют собой микрогранулы лекарственного вещества, окружённые биополимерной матрицей (основой). Они послойно растворяются, высвобождая очередную порцию лекарственного вещества Их получают прессованием микрокапсул с твёрдым ядром на таблеточных машинах. В качестве вспомогательных веществ применяют мягкие жиры, которые способны предотвратить разрушение оболочки микрокапсулы в процессе прессования.

Существуют также таблетки ретард с другими механизмами высвобождения - отсроченным, непрерывным и равномерно продлённым высвобождением. Разновидностями таблеток ретард являются таблетки "дуплекс", таблетки структурные. К ним относят Калий-нормин, Кетонал, Кордафлекс, Трамал Претард.

Репетабс - это таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие лекарственного вещества. Они состоят из наружного слоя с лекарственным веществом, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, которое содержит ещё одну дозу лекарственного вещества.

Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность всасывания лекарственных веществ в определенные промежутки времени. Популярность многослойных таблеток возрастает по мере совершенствования оборудования и накопления опыта в их приготовлении и применении.

Таблетки каркасные (син. Дурулы, таблетки дурулес, таблетки матричные, таблетки пористые, таблетки скелетные, таблетки с нерастворимым каркасом) - это таблетки с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением и поддерживающим действием лекарственных веществ

Для их получения используют вспомогательные вещества, образующие сетчатую структуру (матрицу), в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем - сахаром, лактозой, полиэтиленоксидом и т.д.).

Эти таблетки не распадаются в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Таким образом лекарственное вещество высвобождается путём вымывания.

Лекарственные формы могут быть многослойными. Важно, что лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время как с верхней и нижней поверхностей вначале диффундируют только вспомогательные вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях. Перспективной в настоящее время является технология получения каркасных таблеток с использованием твёрдых дисперсных систем (Кинидин дурулес).

Скорость высвобождения лекарственного вещества, определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения. Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.

Гидрофильные матрицы - из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропилЦ, гидроксипропилметилЦ, гидроксиэтилметилЦ, метилметакрилата и др.

Гидрофобные матрицы - (липидные) - из натуральных восков или из синтетических моно, ди - и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др.

Инертные матрицы - из нерастворимых полимеров: этилЦ, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества.

Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са2НРО4, СаSO4, BaSO4, аэросил и др.

Спейстабс - это таблетки с лекарственным веществом, включённым в твёрдую жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности.

Лонтабс - это таблетки с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ. Ядро этих таблеток представляет собой смесь лекарственного вещества с высокомолекулярными восками. В желудочно-кишечном тракте не распадаются, а медленно растворяются с поверхности.

Одним из современных методов пролонгирования действия таблеток являетсяпокрытие их оболочками, в частности покрытиями Aqua Polish. Эти покрытия обеспечивают пролонгированное высвобождение субстанции. Они обладают алкалифильными свойствами, благодаря которым таблетка способна проходить через кислую среду желудка в неизменном состоянии. Солюбилизация покрытия и высвобождение активных субстанций происходит в кишечнике. Время высвобождения субстанции можно контролировать путём подбора вязкости покрытия. Также возможно задать время высвобождения различных субстанций в комбинированных препаратах.

Примеры составов данных покрытий:

- Aqua Polish,
- Метакриловая кислота/ Этилацетат
- Карбоксиметилцеллюлоза натрия
- Тальк
- Диоксид титана.

В другом варианте покрытия карбоксиметилцеллюлоза натрия заменяется на полиэтиленгликоль.

Большой интерес представляют таблетки, пролонгированное действие которых обусловливается матрицей или наполнителем. Пролонгированное высвобождение лекарственного вещества из таких таблеток достигается путем использования техники литья под давлением, при которой лекарственное вещество заключается в матрицу, например, при использовании в качестве матрицы катионо- или анионозависимых пластмасс.

Начальная доза заключается в растворимый в желудочном соке термопласт из эпоксидной смолы, а запаздывающая доза - в нерастворимый в желудочном соке сополимер. В случае же использования инертной, нерастворимой матрицы (например, полиэтиленовой) высвобождение лекарства из нее происходит путем диффузии. Используются биодеградирующие сополимеры: воск, ионообменные смолы; оригинальным матричным препаратом является система, состоящая из компактного материала, не всасываемого организмом, в котором находятся полости, связанные с поверхностью каналами. Диаметр каналов, по крайней мере, в два раза меньше диаметра молекулы полимера, в котором расположено активное вещество.

Таблетки с ионитами - продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов.

Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300-400 мкм), а также от количества его разветвленных цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например, производные барбитуратовой кислоты, связываются с анионитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрина гидрохлорид, атропина сульфат, резерпин и др.) используются катиониты (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов.

Некоторыми зарубежными фирмами в настоящее время разрабатываются так называемые "просверленные" таблетки пролонгированного действия. Такие таблетки формируются с одной или двумя плоскостями на ее поверхности и содержат растворимый в воде ингредиент. "Просверливание" плоскостей в таблетках создает дополнительную поверхность раздела между таблетками и средой. Это в свою очередь обусловливает постоянную скорость высвобождения лекарственного вещества, так как по мере растворения действующего вещества скорость высвобождения уменьшается пропорционально уменьшению площади поверхности таблетки. Создание таких отверстий и увеличение их по мере растворения таблетки компенсирует уменьшение площади таблетки по мере ее растворения и поддерживает скорость растворения постоянной. На такую таблетку наносится покрытие из вещества, которое не растворяется в воде, но пропускает ее.

По мере продвижения таблеток по ЖКТ всасываемость лекарственного вещества уменьшается, поэтому для достижения постоянной скорости поступления вещества в организм для препаратов, которые подвергаются резорбции на протяжении всего ЖКТ, скорость высвобождения лекарственного вещества необходимо сделать возрастающей. Этого можно достигнуть варьированием глубины и поперечника в "просверленных" таблетках, а также изменением их формы.

Созданы таблетки пролонгированного действия, основанного на принципе гидродинамического баланса, действие которых проявляется в желудке. Эти таблетки гидродинамически сбалансированы так, что они обладают плавучестью в желудочном соке и сохраняют это свойство вплоть до полного высвобождения из них лекарственного вещества. Например, за рубежом выпускают таблетки, понижающие кислотность желудочного сока. Данные таблетки двухслойные, причем гидродинамически сбалансированы таким образом, что при контакте с желудочным соком второй слой приобретает и сохраняет такую плотность, при которой он плавает в желудочном соке и сохраняется в нем до полного высвобождения из таблетки всех антикислотных соединений.

Одним из основных методов получения матричных носителей для таблеток является прессование. При этом в качестве материалов матриц используются самые различные полимерные материалы, со временем распадающиеся в организме на мономеры, то есть практически полностью разлагающиеся.

Таким образом, в настоящее время у нас в стране и за рубежом разрабатываются и выпускаются различные виды твердых лекарственных форм пролонгированного действия от более простых таблеток, гранул, драже, спансул до более сложных имплантируемых таблеток, таблеток системы "Oros", терапевтических систем с саморегуляцией. При этом необходимо отметить, что развитие лекарственных форм пролонгированного действия связано с широким использованием новых вспомогательных веществ, в том числе полимерных соединений.